Search:
Menopause Live - IMS Updates
InFocus

Date of release: 19 May, 2014

Recurrent venous thromboembolism in estrogen users


This trial was performed within the frame of the Austrian Study on Recurrent Venous Thromboembolism (AUREC), an ongoing prospective cohort study [1]. Between July 1992 and September 2008, consecutive patients with a first distal and/or proximal deep-vein thrombosis of the leg and/or pulmonary embolism who had been treated with anticoagulants for 3 to 18 months were included. Three weeks after withdrawal of anticoagulation, women were screened for biochemical and genetic risk factors of venous thromboembolism (VTE). The present prospective analysis included data collected until March 2012. The cohort was composed of 630 women (333 estrogen users, 297 non-users, average age 46 ± 17 years) with a first VTE who were followed for an average of 69 months after anticoagulation withdrawal. Excluded were women with a previous or secondary VTE; coagulation inhibitor deficiency; lupus anticoagulant; cancer; pregnancy; requirement of long-term antithrombotic therapy; or homozygosity or double heterozygosity for factor V Leiden and/or the G20210A prothrombin mutation. The endpoint was objectively documented symptomatic recurrent VTE. VTE recurred in 22 (7%) estrogen users and in 49 (17%) non-users. After 1, 2 and 5 years, the cumulative probability of recurrence was 1% (95% confidence interval (CI) 0–2), 1% (95% CI 0–2) and 6% (95% CI 3–9) among estrogen users and 5% (95% CI 2–7), 9% (95% CI 6–13) and 17% (95% CI 12–22) among non-users. Compared to non-users, estrogen users had an adjusted relative risk (RR) of recurrent VTE of 0.4 (95% CI 0.2–0.8). Compared to non-users in the respective age groups, the RR of recurrence was 0.4 (95% CI 0.2–0.8) among estrogen-containing contraceptive users and 0.7 (95% CI 0.3–1.5) among women using estrogen-containing menopausal hormone therapy. The study conclusions were therefore that women who had their first VTE while using estrogens have a low risk of recurrent VTE. These women might not benefit from extended anticoagulant therapy.

Comment

Thromboembolism, particularly DVT, remains the most significant serious adverse event of postmenopausal estrogen use in midlife, whereas cardiac issues, stroke and breast cancer become more conspicuous in older age or after a prolonged use. I believe many menopause specialists are looking for solid risk stratification that will allow the identification of those women who might be at a higher risk for VTE and therefore may not be candidates for hormone therapy. One of the major parameters to be considered in this paradigm is personal health history. I remember that I was always curious to know whether a women who used contraceptives or had many pregnancies, namely women who were exposed to high estrogen levels over a long term and did not suffer VTE, are actually women at a low risk for VTE associated with postmenopausal hormone use. This hypothesis seems very logical, but as far as I know was not tested in good-quality studies. Perhaps recent data showing the good safety profile of transdermal estradiol in this respect ease the concerns while discussing hormone therapy in the early postmenopausal period [2]. Past history of VTE is a major risk factor for recurrent events. Eischer and colleagues conclude their study by stating in the Abstract that 'Women who had their first VTE while using estrogens have a low risk of recurrent VTE' [1]. If one would read only the Abstract, which is what most of us usually do, then such a statement should translate into a great relief in regard to the potential contraindication to prescribe hormones to women who have suffered 'unprovoked' or 'idiopathic' VTE in the past. However, contrary to the phrasing of the Abstract, careful reading of the full manuscript points to different conclusions. I was misled myself since the detailed text brings three major additional pieces of information: (1) Most of the participants were on contraceptives while having their first episode of VTE; the number of women who used postmenopausal therapy was very small: 58 women, of whom 21 women used estrogens alone and 37 who used estrogens in combination with progesterone; (2) At study baseline, post the initial episode of VTE, women were strongly advised not to use estrogen any further in the future, and indeed none of the women used estrogens after withdrawal of anticoagulation; (3) In contrast to the decreased risk for future VTE in the baseline contraceptive users, the same risk for a recurrent VTE episode was obtained among women using estrogen-containing menopausal hormone therapy and the non-user counterparts from the same age group. Thus the bottom line is that this study did not bring any breaking news. After excluding all women who had accompanying diseases or clinical situations that may be associated with elevated risk for VTE, and after removing from the cohort all women with an abnormal coagulation panel, estrogen use remained a common etiology for a first episode of VTE. Stopping postmenopausal estrogen therapy once a VTE event occurred just reduced future risk for VTE to the basal level found in non-users. The fact that there were many cases of what is usually defined as 'unprovoked' or 'idiopathic' VTE (the events recorded in the non-user subgroup) points at additional potential pathophysiological mechanisms for lower VTE threshold which are still unknown. The readers may wish to receive further education on the topic: a recent general review on DVT [3] or a discussion on estrogen and related DVT [4]. Last, but not least, article abstracts may be mis-perceived or mis-interpreted due to their concise format. Furthermore, the abstract text may not tell us the full story and sometimes may even bring conclusions which are not exactly in line with the actual data that were presented in the body of the manuscript.

Comentario

Amos Pines
Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

    References

  1. Eischer L, Eichinger S, Kyrle PA. The risk of recurrence in women with venous thromboembolism while using estrogens: a prospective cohort study. J Thromb Haemost 2014 Feb 18. Epub ahead of print
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24548536

  2. Simon JA. What if the Womens Health Initiative had used transdermal estradiol and oral progesterone instead? Menopause 2014 Jan 6. Epub ahead of print
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398406

  3. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007;5:692-9
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17367492

  4. Middeldorp S. Thrombosis in women: what are the knowledge gaps in 2013? J Thromb Haemost 2013;11(Suppl 1):180-91
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23809122


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Junio 10, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Mirando hacia adelante: El estudio WHIMS-Joven

La cuestión de si la terapia hormonal postmenopáusica (TH) tiene o no algún efecto sobre la cognición y la enfermedad de Alzheimer es bastante intrigante. Supongo que la mayoría de nosotros no estamos conscientes de un estudio en curso llamado WHIMS-Y, como se detalla en el resumen a continuación de Brain Research [1]. El estudio de la Memoria de la Iniciativa de la Salud de la Mujer-Más Joven (The Women's Health Initiative Memory Study-Younger (WHIMS-Y) fue diseñado para evaluar el efecto de la asignación al azar previa de la TH (estrógenos equinos conjugados (EEC) solo o EEC más acetato de medroxiprogesterona (MPA)) sobre la función cognitiva global en mujeres de mediana edad en relación con el placebo. El WHIMS-Y fue un estudio auxiliar al ensayo sobre TH de la Iniciativa de Salud de Mujer (WHI) y enrolló 1361 mujeres que tenían entre 50 y 54 años y postmenopáusicas al ser reclutadas en el WHI. El WHIMS-Y examinará si un promedio de 5.4 años de TH en la menopausia temprana tiene efectos protectores a largo plazo sobre la función cognitiva global y si estos efectos varían según el régimen, el tiempo entre la menopausia y el inicio del estudio, y el uso previo de TH. Se presenta la justificación y diseño del estudio. Describimos el reclutamiento, la adherencia a la terapia asignada en el WHI, y comparamos las características de los factores de riesgo de la cohorte WHIMS-Y en el momento de reclutamiento en el WHI con las de mujeres de edad similar del WHI-TH que no se reclutaron en el WHIMS-Y. Retos del WHIMS-Y incluyen diferencias en el reclutamiento y por debajo de lo esperado. Fortalezas del WHIMS-Y incluyen el equilibrio en los factores de riesgo basales entre los grupos de tratamiento, recolección de datos estandarizados y enmascarados, y altas tasas de retención y adherencia y exposición en el ensayo. Además, el cuestionario cognitivo teléfono-administrada mostró adecuada validez del constructo. El WHIMS-Y proporciona una oportunidad sin precedentes para examinar la hipótesis de que la TH puede tener efectos protectores sobre la cognición en mujeres postmenopáusicas más jóvenes de entre 50–54 años. Integrado al WHI, el WHIMS-Y optimiza la experiencia de los investigadores del WHI para brindar una alta retención y excelente aseguramiento de calidad a través de sitios.

Comentario

Aunque no existen todavía resultados de este estudio en curso, por sí, ya lleva un mensaje importante. Demuestra un cambio post-hechos en las percepciones acerca de los posibles efectos de la TH en la función cerebral cognitiva y el envejecimiento del cerebro. Como es bien sabido, los resultados relevantes del estudio WHI Memory (WHIMS) fueron muy decepcionantes, mostrando algo mayor riesgo de problemas cognitivos y de desarrollo de demencia en las usuarias de hormonas, en comparación con el grupo placebo. Estos datos fueron publicados en una serie de manuscritos durante el periodo 2003–2004. Primero llegaron los resultados del estrógeno más progestina [2,3], que fueron resumidos por los investigadores de la siguiente manera: "Si bien la mayoría de las mujeres que recibieron estrógeno más progestina no experimentaron efectos adversos clínicamente relevantes sobre la cognición en comparación con el placebo, hubo un pequeño aumento del riesgo de deterioro cognitivo clínicamente significativo en el grupo de estrógeno más progestina. Más mujeres en el grupo de estrógeno más progestina tuvieron una disminución sustancial y clínicamente importante (≥ 2 desviaciones estándar) en la puntuación total del Examen Mini-Mental State Modificado (3 MSE) (6.7%) en comparación con el grupo placebo (4.8%) (p=0.008)" [2]. "El estrógeno más progestina aumenta el riesgo de probable demencia en mujeres postmenopáusicas de 65 años o mayores. Además, el estrógeno más progestina no impidió el deterioro cognitivo leve en estas mujeres. Estos resultados, junto con los datos del WHI reportados anteriormente, apoyan la conclusión de que los riesgos de estrógeno más progestina son mayores que los beneficios" [3]. Los datos del brazo de solo estrógenos se publicaron en el 2004 y se resumieron una vez más en dos artículos separados [4,5]: “Para las mujeres asignadas a EEC en comparación con el placebo, el riesgo relativo de padecer una disminución de 10 unidades en las puntuaciones 3 MSE (> 2 desviaciones estándar) se estimó en 1.47 (intervalo de confianza del 95% 1.4 a 2.7). Para las mujeres de 65 años o más, la TH tuvo un efecto adverso sobre la cognición, el cual fue mayor entre las mujeres con una menor función cognitiva al inicio del tratamiento” [4]. “La terapia con estrógeno solo no redujo la demencia o leve deterioro cognitivo y la incidencia aumentó el riesgo para ambos puntos finales combinados. Datos agrupados para el estrógeno solo y el estrógeno más progestina se tradujo en un mayor riesgo para ambos extremos. El uso de la TH para prevenir la demencia o el deterioro cognitivo en las mujeres de 65 años de edad o más, no se recomienda” [5]. Varios años más tarde, se liberaron los datos de un ensayo de extensión de hasta 4 años adicionales después de la interrupción de la TH [6]: “terapias basadas en la Europa central y oriental, cuando se inicia después de los 65 años, producir una pequeña disminución de base amplia de las funciones cognitivas que persiste después de su uso se detiene, pero las diferencias en la función cognitiva son pequeños y no sería detectable o tienen significado clínico de una mujer individual. Las diferencias en los efectos entre dominios cognitivos sugieren que más de un mecanismo puede estar implicado.” La edición especial de Climacteric dedicado a perspectivas del estudio WHI una década después de la primera publicación de los datos del WHI en 2002 incluyó una visión global por Maki y Henderson sobre TH, la demencia y la cognición [7]. Los autores plantean dos preguntas importantes que requieren atención. La primera es el papel potencial de los diferentes preparados hormonales versus los efectos cognitivos adversos relacionados (por ej. EEC/MPA empeoró la memoria verbal, mientras que EEC solo no tuvo ninguna influencia sobre la cognición). La segunda es si el uso de hormonas en mujeres postmenopáusicas más jóvenes cerca de la época de la menopausia reduce el riesgo de demencia o si los hallazgos del WHIMS deben generalizados a las mujeres más jóvenes. Parece que esta intrigante pregunta fue planteada por otras personas, lo que llevó al inicio de un seguimiento a largo plazo de las usuarias de hormonas más jóvenes. Tal vez los diferentes resultados obtenidos en el estudio clínico WHI en lo que respecta a los puntos finales cardíacos, demostrando un cambio sustancial en los resultados en el grupo de mayor edad versus las más jóvenes, con un poco de mayor riesgo en las mujeres mayores de 70 años, pero efectos de protección para las mujeres menores de 60 años al inicio del estudio, dio un fuerte "viento de cola" para el estudio WHIMS-Y. Recuerden el estudio CACS, un estudio abierto sobre la calcificación coronaria se inició después de la terminación del estudio de estrógeno solo, cuando se hizo evidente que el grupo de edad más joven del WHI podría haberse beneficiado de la terapia. En efecto, el estudio demostró una puntuación coronaria de calcio (una placa menos calcificada) significativamente menor en las mujeres que utilizaron estrógeno durante el estudio WHI, en comparación con aquellas que fueron asignadas al brazo de placebo [8]. El diseño del estudio WHIMS-Y, que incluye mujeres de 50 a 54 años de edad que toman EEC 0.625/MPA 2.5, también permitirá la comparación de sus resultados con los del estudio KEEPS, que reclutó mujeres a una edad similar que fueron aleatorizadas a recibir ya sea EEC 0.45 o parche de estradiol 50, usando progesterona micronizada como componente progestagénico. Los resultados preliminares del KEEPS ya fueron presentados en el último congreso de NAMS, sin mostrar ningún efecto de la TH en los dominios cognitivos en comparación con el grupo placebo. Así que la cuestión de los posibles efectos de la TH sobre la función cognitiva y el envejecimiento cerebral en mujeres postmenopáusicas jóvenes sigue abierta hasta que se disponga de nuevos datos de buena calidad.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel

References

  1. Vaughan L, Espeland MA, Snively B, et al. The rationale, design, and baseline characteristics of the Womens Health Initiative Memory Study of Younger Women (WHIMS-Y). Brain Res 2013 Apr 8. Epub ahead of print
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23578696

  2. Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2663-72.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771113

  3. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651-62.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771112

  4. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Womens Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2959-68.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15213207

  5. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Womens Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2947-58.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15213206

  6. Espeland MA, Brunner RL, Hogan PE, et al. Long-term effects of conjugated equine estrogen therapies on domain-specific cognitive function: results from the Womens Health Initiative study of cognitive aging extension. J Am Geriatr Soc 2010;58:1263-71.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20649689

  7. Espeland MA, Brunner RL, Hogan PE, et al. Long-term effects of conjugated equine estrogen therapies on domain-specific cognitive function: results from the Womens Health Initiative study of cognitive aging extension. J Am Geriatr Soc 2010;58:1263-71.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22612612

  8. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007;356:2591-602.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17582069

  9. Ver comentario completo »