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Date of release: 16 June, 2014

Transdermal testosterone: ongoing search for a female dose


The steady-state pharmacokinetics of two doses of a transdermal testosterone cream: 5 and 10 mg was investigated after daily application for 21 days by Fooladi and colleagues in a two-way, cross-over study conducted for 6 weeks [1]. Seven healthy postmenopausal women (mean age 59.3 years) were randomly allocated to 5 or 10 mg of transdermal testosterone cream applied daily to the upper arm. Serum total testosterone (TT), free testosterone (fT), sex hormone binding globulin, and metabolite concentrations were measured. Baseline-corrected and uncorrected serum TT and fT pharmacokinetic parameters (AUC0-24, Cavg, Cmax, and Tmax) were calculated using a standard model-independent approach. After the single-dose application of 5 mg of the transdermal testosterone cream on day 22, the median uncorrected TT Cavg was found to be 0.54 ng/ml (range 0.43–1.31 ng/ml), and the median uncorrected fT Cavg was found to be 4.14 pg/ml (range 2.41–9.72 pg/ml). Doubling of the dose only resulted in a 30% increase in baseline-corrected TT Cavg (0.52 vs. 0.69 ng/ml for 5 and 10 mg, respectively) and a 31% increase in baseline-corrected fT Cavg (4.75 vs. 6.24 pg/ml for 5 and 10 mg, respectively). Neither dose resulted in any meaningful variation in dihydrotestosterone, estrone, estradiol, or sex hormone binding globulin across the post-dose sampling period. It was concluded that the 5-mg dose of transdermal testosterone cream restores TT and fT levels to levels above and within the reference range, respectively, for premenopausal women.

Comment

Treatment of women who suffer from sexual dysfunction with testosterone leads to improved libido and other relevant sexual parameters. Beneficial effects in other areas such as IVF, cardiovascular disease, the musculoskeletal system, vaginal health and cognition are possible or even likely. The metabolic syndrome appears non-aggravated while the promotion of hormone-dependent breast cancer remains undecided [2]. In fact, one wonders why not give testosterone to all postmenopausal women, sexual dysfunction or not. Transdermal or intravaginal routes of administration have been recently preferred to the oral route because of the obvious advantages of bypassing the liver. The introduction of new formulations of non-oral testosterone has been very slow, allowing the widespread off-label use of preparations for hypogonadism in men, while in the meantime 'female-dosed' formulations have great difficulty to obtain approval [2]. This uphill battle is made difficult because of several issues such as: endpoint definition (subjective), different laboratory techniques (various assays and statistics, making inter-trial results hard to compare), clinical trial-related matters such as small sample sizes and the concomitant use of estrogens [3,4], and finally the need to monitor serum testosterone levels during treatment, which can be a costly affair, let alone a bother. Most of all, however, there is the lack of long-term safety data, a prime requirement to any regulator. And this against the background of the Nurses' Health Study on the increase of breast cancer incidence [5], and the general hormonophobia that still rules 12 years after the first WHI publication.
 
Although the circulating levels of testosterone do not seem to correlate with tissue effects [2], these levels are nevertheless keenly monitored for safety reasons. In this context it is always noted whether the concentrations exceed the 'physiological' level. Endogenous testosterone decreases with age in men and women and, since a fairly large population study, we have age-decade-specific data that provide us with the levels for postmenopausal women [6]. I could not find data on possible differences in testosterone levels in postmenopausal women with or without sexual dysfunction. Such a difference might help define a deficiency. Clinically effective doses of transdermal or intravaginal testosterone are seen to exceed the 'physiological' levels but what this means is unsure. The present, very small study tested the steady-state levels of total testosterone, free testosterone, sex hormone binding globulin and other hormonal parameters in an elegant design. Two doses were compared, 5 and 10 mg cream (the one used in practice) and the double dose led to a 30% increase, probably unexpectedly, although a previous study with 150 and 300 µg testosterone suggested a similar outcome, but this time with concomitant estrogen use. In the regulator’s mind, this might stir up the question of why not use 5 mg, knowing that this dose stays within physiological range (but might not be effective?). Or else, testosterone levels might not be overly useful as secondary treatment target.

Comentario

Frits Riphagen
Brussels, Belgium

    References

  1. Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, et al. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause 2014, May 19. Epub ahead of print
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24845394

  2. Davis SR. Androgen therapy in women, beyond libido. Climacteric 2013;16(Suppl l):18-24.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23647457

  3. El Hage G, Eden JA, Manga RZ. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the effect of testosterone cream on the sexual motivation of menopausal hysterectomized women with hypoactive sexual desire disorder. Climacteric 2007;10:335-43
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17653960

  4. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000;343:682-8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10974131

  5. Tamimi RM, Hankinson SE, Chen WY, et al. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women. Arch Intern Med 2006;166:1483-9.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16864758

  6. Haring R, Hannemann A, Ulrich J, et al. Age-specific reference ranges for serum testosterone and androstenedione concentration in women measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 2012;97;408-15.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22162468


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Julio 22, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Cifra de mortalidad por evitar la terapia con estrógenos en mujeres histerectomizadas: las estimaciones para 2002–2011

Sarrel y colegas [1] calcularon la cifra de mortalidad por evitar el uso de estrógeno en mujeres histerectomizadas de 50–59 entre los años 2002 y 2011. El cálculo fue motivado por el reporte de solo estrógenos del 2011 de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) [2], que indicaba un exceso de mortalidad en mujeres en este grupo de edad que no tomaban estrógenos, es decir, recibieron placebo. El exceso de mortalidad fue de 13/10,000 mujeres/año. Doce de las 13 muertes se debieron a enfermedades cardiovasculares. También se observó un aumento en las muertes por cáncer de mama invasivo en las mujeres que recibieron placebo [3]. El equipo de investigación de Yale calculó las mejores estimaciones puntuales para el exceso de mortalidad total para mujeres histerectomizadas de 50–59 años en los Estados Unidos entre 2002 y 2011 a estar entre 40,292 y 48,835. Se realizó un cálculo para cada uno de los años, utilizando la tasa de exceso de mortalidad de 13/10,000 año, las estimaciones anuales de población del Censo de EE.UU., las tasas de histerectomía como se reporta en la literatura revisada por pares, y el porcentaje de disminución de uso de estrógenos cada año en comparación con 2001, según se informa en el documento del WHI [2]. Se efectuó ajuste para diferentes tipos de tasa de uso de estrógenos pre-2002 en función de si o no los ovarios habían sido retenidos en el momento de la histerectomía. Las mejores estimaciones puntuales representan el agregado de todos los años, teniendo en cuenta todos los supuestos.

Comentario

Luego del reporte del ensayo WHI de estrógeno más progestágeno en 2002 [4], una disminución severa se produjo en el uso de todas las terapias de hormonas postmenopáusicas. No se explicaron claramente las diferencias entre los efectos de los estrógenos más progestágenos en comparación con el estrógeno solo. Aunque el informe se aplica a las mujeres con un útero y para aquellas que utilizan una combinación específica de estrógeno/progestágeno, las mujeres histerectomizadas también se vieron afectadas y resultó en una evasión generalizada de la terapia de estrógenos solos (ET). Para el año 2005, la disminución del uso de ET por parte de estas mujeres alcanzó casi el 60% y en el 2011 el descenso fue superior al 70% con respecto a 2001 [2]. Una publicación reciente [5] evidencia un descenso del uso de la ET tan alta como 87%. La estimación actual de la población de 50 a 59 años en los Estados Unidos es de más de 22 millones. La estimación para las mujeres en este grupo de edad sin útero es alrededor de 8 millones. En el pasado, más del 90% de estas mujeres habría estado usando ET cuando estaban en sus cincuentas. Ahora, con un descenso de 87% en el uso, la tasa actual de uso de ET es tan bajo como 7.5% [5]. Una de las razones de la disminución del 87% es que a menos del 40% de las mujeres se les están ofreciendo ET en el momento de la histerectomía y la ooforectomía, con un 25% o menos usando ET 10 meses después [6]. El fracaso para diferenciar entre la ET y la terapia con estrógenos y progestágenos es solo una de las razones para evitar la ET. Además, ha habido poca atención a los efectos positivos y salvadores de vida de la ET en mujeres histerectomizadas entre 50–59 años. Esta importante información parece no estar llegando a los proveedores de salud, los medios de comunicación, y las mujeres que necesitan conocer estos resultados [7]. Habrá más millones de mujeres en situación de riesgo en la década por venir debido al aumento de la población del baby-boomer y aún menos usando estrógeno que entre 2002–2011. La situación es urgente, ya que las proyecciones para el exceso de muertes debido a no usar estrógeno en la próxima década son un múltiplo de la estimación de la mortalidad de 2002–2011. Con suerte, esta publicación estimulará una interacción más constructiva entre la información científica, la cobertura de los medios de comunicación, el proveedor y educador de salud, y una mayor conciencia de los resultados de tomar ET por parte de las mujeres que podrían beneficiarse más.

Philip M. Sarrel

Professor Emeritus of Obstetrics and Gynecology and Professor Emeritus of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut, USA

References

  1. Sarrel PM, Njike Y, Vinante V, Katz DL. The mortality toll of estrogen avoidance: an analysis of excess deaths among hysterectomized women age 50 to 59. Am J Pub Health 2013 July 18. Epub ahead of press. doi: 10.2105/AJPH.2013.301295
  2. LaCroix AZ, Chlebowski RT, MansonJE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-14.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21467283

  3. Chlebowski RT, Anderson GL. Changing concepts: menopausal hormone therapy and breast cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104:517-27.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22427684

  4. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12117397

  5. Sprague BL, Trentham-Dietz A, Cronin KA. A sustained decline in postmenopausal hormone use: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2010. Obstet Gynecol 2012;120:595-603.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22914469

  6. Chubaty A, Shandro MT, Schuurmans N, Yuksel N. Practice patterns with hormone therapy after surgical menopause. Maturitas 2011;69:69-73.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21396791

  7. Brown S. Shock, terror and controversy: how the media reacted to the Womens Health Initiative. Climacteric 2012;15:275-80.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22612615

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