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Menopause Live - IMS Updates
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Date of release: 18 May, 2015

Suspected underutilization of hormone therapy in women 40-44 years


The average age of menopause in women in the Western world is 51 years. Women who experience menopause between the ages of 40 and 45 years have what has been called 'early menopause', which is reported to occur in approximately 5% of women [1, 2]. These women, with a premature decrease of estrogen production, seem to have an increased risk of overall mortality and morbidity [2–5]. However, to our knowledge, only a few studies have been published on the benefits from long-term hormone therapy (HT) in this population [4,6].


 


According to the standard recommendations, HT should be given to women at premature or early menopause and should be continued at least to age 51–52 years, the average age of menopause in Shuster’s study population (Mayo Clinic Olmsted County, Minnesota) [2].


 


In Sweden, the use of HT in 47–56-year-old women was approximately 6% (data from the Swedish Prescribed Drug Registry 2010–2012), which we consider to be an underutilization of HT when considering the prevalence of symptoms in this age group. We also suspected that the underutilization would be even more pronounced in women aged 40–44 years. 


 


The aim was to determine the number of current and new HT users and the duration of HT use in Swedish women aged 40–44 years with probable early menopause during a 5-year period (July 2005–December 2011). 


 


The study population consisted of all women, nationally registered in Sweden, who were 40–44 years old on 31 December 2005 (n = 310,404). These women and their HT use were followed from 1 July 2005 until 31 December 2011. Of these women, 5.9% (n = 18,184) had HT dispensed at least on one occasion between 1 July 2005 and 31 December 2011, 4.3% (n = 13,229) had been dispensed twice and 3.5% (n = 10,984) three times. Only 1% of the women were current users when the study started. About 0.9% of women 40–44 years old started HT during the study period and the majority discontinued HT within 1 year; median duration of HT use was 308 days (25th–75th percentile 1059–120 days; mean 598 days) At the end of the study period, only about one-fifth (n = 487) of women under 45 years at start of HT still used HT.

Comment

The prescription of HT for menopausal symptoms has changed dramatically in many countries including Sweden over the last few decades, probably due to the results from the Million Women Study, the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study and the Women's Health Initiative [7-10]. The use of HT, at least in Sweden, still seems to be questioned by both women and physicians, since only approximately 6% of women aged 47–56 years use HT, according to data from the Swedish Prescribed Drug Registry 2010–2012. We assume that there is still an unwarranted fear of long-term effects of HT based on earlier alarm reports. It is also possible that the women met practitioners that are not up-to-date in this issue and that HT may be discontinued because of fear of long-term adverse events of HT. Perhaps at least some of the women do not perceive vasomotor symptoms and therefore stop treatment because of the absence of symptoms.
 
However, we can only estimate the incidence of early menopause in Swedish women by comparison with the rate from other studies in other countries [1,2]. As the occurrence of spontaneous early menopause in women age 40–45 years is reported to be about 5% [2], the fact that less than 2% of Swedish women age 40–44 are treated with HT during at least a part of the age interval suggests a too low treatment rate. Guidelines concerning early menopause or premature menopause have been developed by The Medical Products Agency of Sweden and recommend that these women should be treated with HT up to age 50. The Agency also states that the risk versus benefit calculation for HT assessment is probably not the same for women with early menopause as for postmenopausal women, indicating that individual assessment for every woman is necessary. It may be that some women with early menopause are treated with combined oral contraceptives. We found, however, that less than 1% of women in the same study were new users of combined oral contraceptives during the time interval and probably most of them did not start therapy due to early menopause but because of need of contraception.
 
In conclusion, the results from this study point to an underutilization of HT in Swedish women with assumed early menopause. It also shows that, in spite of recommendations from The Medical Products Agency of Sweden, many women discontinue their treatment prematurely. We can only speculate on the causes for this, but believe that there is still a fear of side-effects from HT and probably the benefits of HT in women with premature or early menopause are not well known.

Comentario

Mats Hammar, Anna-Clara Spetz Holm and Lotta Lindh-Astrand
Division of Obstetrics and Gynaecology, Department of Clinical and Experimental Medicine, Linköping University, County Council of  Östergötland, Linköping, Sweden

Mikael Hoffmann
The NEPI foundation, Division of Health Care Analysis, Department of Medicine and Health, Link-ping University, Link-ping, Sweden

Mats Fredriksson
The NEPI foundation, Division of Health Care Analysis, Department of Medicine and Health, Link-ping University, Link-ping, Sweden

    References

  1. Coulam C, Adamson S, Annegers J. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986;67:604-6
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3960433

  2. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Premature menopause or early menopause: long-term health consequences. Maturitas 2010;65:161-6
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19733988

  3. Lokkegaard E, Jovanovic Z, Heitmann BL, Keiding N, Ottesen B, Pedersen AT. The association between early menopause and risk of ischaemic heart disease: influence of hormone therapy. Maturitas 2006;53:226-33
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15955642

  4. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009;16:15-23
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19034050

  5. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, Rocca WA. Increased mortality for neurological and mental diseases following early bilateral oophorectomy. Neuroepidemiology 2009;33:32-40
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19365140

  6. Popat VB, Calis KA, Kalantaridou SN, et al. Bone mineral density in young women with primary ovarian insufficiency: results of a three-year randomized controlled trial of physiological transdermal estradiol and testosterone replacement. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3418-26
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905063

  7. Beral V, Million Women Study C. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12927427

  8. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9718051

  9. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12117397

  10. Hoffmann M, Hammar M, Kjellgren KI, Lindh-Åstrand L, Brynhildsen J. Changes in womens attitudes towards and use of hormone therapy after HERS and WHI. Maturitas 2005;52:11-17
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16023804


El siguiente comentario es una traduccin de una contribucin original en Ingls enviada a los miembros el Julio 15, 2013. La traduccin ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Diferencias en la mortalidad entre ooforectomía y la conservación de los ovarios

Una publicación reciente reportó resultados de un estudio efectuado por el Estudio de la Salud de las Enfermeras (NHS), que trató de comparar los impactos de la ooforectomía bilateral y la conservación de ovarios en casos donde se efectuó histerectomía por causa ginecológica benigna [1]. La investigación fue observacional, prospectiva, a largo plazo de 28 años, que continuó el análisis de la investigación previa del NHS, ya revisado en el 2008 con un período de seguimiento de 24 años. En los resultados de la primera etapa de la investigación, se concluyó que la ooforectomía bilateral durante la histerectomía disminuiría los riesgos de cáncer de ovario y de mama, pero, por otro lado, estaría acompañada de un aumento en la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de pulmón, cánceres totales, y mortalidad por todas las causas. El reporte previo también mostró que, durante un período de seguimiento de 24 años, la ooforectomía se asoció con un aumento del 12% en la mortalidad por cualquier causa y un aumento significativo en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria (28%), cáncer de pulmón (31%), y todos los tipos de cáncer (17%). El riesgo de muerte fue mayor para mujeres que se sometieron a cirugía antes de llegar a los 50 años de edad; teniendo un aumento del 40% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa. La ooforectomía se asoció con un aumento del 28% en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria en todas las mujeres, ya sea que hayan utilizado o no estrógenos. El estudio también encontró que las mujeres que tenían ooforectomía sin reemplazo de estrógeno tenían el doble de riesgo de infarto de miocardio en comparación con las mujeres premenopáusicas de la misma edad. La cirugía se asoció con un aumento del 85% en el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres que no usaron hormonas después de la menopausia. En el análisis posterior de los datos actualizados del NHS, los autores se centraron en mortalidad por todas las causas y por causa específica y examinaron concretamente la ooforectomía bilateral en comparación con la conservación de ovarios en mujeres de 60 años o más para determinar si hubo una edad en la que la ooforectomía confirió un beneficio de supervivencia. El análisis de subgrupos también se realizó en las mujeres que, a partir de la hipótesis de los autores, podrían experimentar una mortalidad más elevada después de la ooforectomía bilateral, incluidas las mujeres que se sometieron a una histerectomía antes de la edad de 50 años que nunca utilizaron terapia de estrógenos; mujeres con factores de riesgo conocidos de enfermedad cardiovascular; mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario; y las mujeres que fumaban. El objetivo del estudio fue describir la mortalidad a largo plazo después de la ooforectomía (n = 16,914) o la conservación de ovarios (n = 13,203) en el momento de la histerectomía. Fue un estudio de cohorte prospectivo de 30,117 participantes del NHS sometidas a histerectomía por enfermedad benigna. Los resultados del estudio mostró que 2850 (16.8%) de mujeres con ooforectomía bilateral murieron de todas las causas en comparación con 1749 (13.3%) mujeres en las que se les conservó los ovarios. Cuarenta y cuatro mujeres con conservación de ovarios y cuatro con ooforectomía murieron de cáncer de ovario a lo largo de 28 años de seguimiento (hazard ratio (HR) 0.06, intervalo de confianza (IC) del 95% 0.02–0.17). La ooforectomía se asoció con mayor mortalidad por enfermedad coronaria cardiaca (HR multivariable 1.23, IC del 95% 1.00–1.52), cáncer de pulmón (HR 1.29, IC del 95%: 1.04–1.61), cáncer colorectal (HR 1.49, IC del 95%: 1.02–2.18), cánceres totales (HR 1.16, IC del 95% 1.05–1.29), y todas las causas (HR 1.13, IC del 95% 1.6–1.21). Los resultados no fueron estadísticamente diferentes para cualquiera de las resultantes de mortalidad cuando se estratificó por edad a la histerectomía. Los autores también encontraron que, a pesar de que el número era insuficiente para analizar algunas causas específicas de muerte en mujeres mayores de 60 o más años, las estimaciones de riesgo asociadas a ooforectomía bilateral en estas mujeres mayores se mantuvieron elevadas para mortalidad por todas las causas, mortalidad total por cáncer y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Entre las mujeres con histerectomía antes de los 50 años, la ooforectomía se asoció con un aumento significativo en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria, cáncer colorectal, cánceres totales, y todas las causas. Las conclusiones de su investigación fueron que la ooforectomía bilateral se asocia con el aumento de la mortalidad en mujeres de menos de 50 años que nunca habían utilizado terapia de estrógeno y que en ningún análisis o grupo de edad la ooforectomía se asoció con aumento de la supervivencia.

Comentario

En primer lugar, esta investigación del NHS mostró la importancia de conservar los ovarios especialmente antes de los 50 años. Algunas limitaciones se observaron en el diseño de la investigación, como la no inclusión de factores dietéticos y nutricionales (estilo de vida) como variables de confusión, la no revisión de los medicamentos consumidos por los sujetos como las estatinas, la no consideración de exposición al medio ambiente, y la limitación de su población investigación a sólo americanas caucásicas (en su mayoría blancas), lo cual hace imposible aplicar los resultados de la investigación a otros grupos étnicos. Por otro lado, si bien la investigación fue de naturaleza observacional, tenía suficiente poder (n = 30,117) y fue apoyada por un buen sistema de registro de datos. En segundo lugar, al parecer los resultados sugieren que la elección de ooforectomía durante una histerectomía por casos ginecológicos benignos es mejor no hacerlo hasta que las mujeres llegan a la edad de 50 años. El conservar los ovarios se convierte en la mejor opción. También se comprobó que las mujeres que utilizaban terapia estrogénica (usuarias pasadas y actuales) se beneficiarían porque disminuiría la posibilidad de aumentar el riesgo de mortalidad por todas las causas y por enfermedad cardiovascular. En tercer lugar, debido a que esta investigación fue observacional en su naturaleza, es necesario llevar a cabo una investigación similar con un diseño de ensayo clínico aleatorizado con seguimiento a largo plazo. Se obtendrían resultados más concluyentes y estos podrían reforzar el significado del resultado de la presente investigación. En cuarto lugar, las usuarias de terapia con estrógenos han disminuido del 22% al 4%, debido a la publicación de los resultados del estudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), y alarmadas excesivamente por los medios de comunicación; por lo tanto, es necesario alivianar la prensa hacia los beneficios de la terapia con estrógenos en la menopausia basados en los resultados de esta investigación. Por último, otras investigaciones sobre la misma cuestión han mostrado resultados inconsistentes causados por el pequeño número de encuestadas, el corto tiempo de seguimiento, o tomar como grupo de comparación mujeres con menopausia natural. Por ejemplo, la Sociedad Británica de Menopausia, a través de sus comunicados de prensa, ha citado la afirmación de que las mujeres menores de 45 años que no se les da terapia de reemplazo hormonal después de la ooforectomía bilateral están en mayor riesgo de mortalidad por varias causas que las mujeres de la misma edad con sus ovarios conservados [2]. Un estudio de la Clínica Mayo en los EE.UU encontró que la mortalidad por todas las causas aumentó 1.7 veces en las mujeres en esta categoría de edad, incrementando particularmente para cáncer y enfermedades del cerebro y el sistema cardiovascular vinculados al estrógeno [3]. El estudio describe el seguimiento de una pequeña cohorte de mujeres estadounidenses que se habían sometido a ooforectomía unilateral (1293 mujeres) o bilateral (1097 mujeres) por indicaciones no cancerosas entre 1950 y 1987, con 2390 controles. Aunque no hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad global entre los grupos, la mortalidad fue significativamente mayor en las mujeres que habían recibido ooforectomía bilateral profiláctica antes de los 45 años (HR 1.67, IC del 95% 1.16–2.40). Este aumento de la mortalidad se observó principalmente en las mujeres que no habían recibido terapia de estrógeno y sólo se hizo evidente 10 o más años después de la ooforectomía. Las muertes por cáncer y enfermedades del cerebro o el sistema cardiovascular relacionados con las hormonas aumentaron de 1.6 a 6.0 veces para estas mujeres en comparación con los controles. Los autores concluyeron que, aunque la ooforectomía bilateral profiláctica realizada antes de los 45 años se asocia con aumento de la mortalidad, no se sabe si es causa o simplemente un marcador de riesgo subyacente. Investigadores de Canadá han reportado que las mujeres que tienen ooforectomía bilateral tienen 1.92 veces más la probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón que las mujeres que tienen menopausia natural [4]. Por otro lado, un estudio previo de Japón encontró que, tanto la menarquia como la menopausia a edad temprana se asocian a un aumento de dos veces el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón [5]. Este estudio también encontró que las mujeres que tomaron terapia de reemplazo hormonal debido a menopausia inducida tenían un riesgo aún mayor de cáncer de pulmón en comparación con las mujeres con menopausia natural y sin reemplazo hormonal (riesgo relativo 2.40). El actual estudio canadiense [1] comenzó como una evaluación de la posible asociación entre las características de la menstruación y el desarrollo de cáncer de pulmón. El estudio incluyó a 422 mujeres con cáncer de pulmón y 577 controles apareados. Los investigadores no encontraron asociación entre la menstruación, el embarazo y el cáncer de pulmón. Sin embargo, si observaron que las mujeres que tenían ooforectomía bilateral tenían un incremento de casi dos veces el riesgo de cáncer de pulmón en comparación con las mujeres que tuvieron menopausia natural. También encontraron una relación inversa entre la edad de la menopausia y el riesgo de cáncer de pulmón. Estos autores especularon que los factores hormonales relacionados con la menopausia temprana aumentaron el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. En conclusión, todos los estudios arriba citados sugieren un complejo rol del estrógeno endógeno y exógeno en una variedad de enfermedades [6-8]. En relación con el cáncer de pulmón, es muy posible que el estrógeno tenga un rol en el proceso inmunológico. Por lo tanto, la disminución de los niveles de estrógeno durante la menopausia podría desencadenar un proceso de carcinogénesis en el tejido pulmonar. Los datos canadienses [1] sugieren que las mujeres que no están en riesgo superior al normal de cáncer de ovario no deberían tener ooforectomía bilateral realizada por enfermedad benigna, ya que esto aumenta significativamente el riesgo de cáncer de pulmón y mortalidad por cualquier causa, mientras que el estudio japonés [5] también sugiere que la terapia de reemplazo hormonal no es una buena opción para el tratamiento de la menopausia inducida quirúrgicamente. Por estas razones, es necesario llevar a cabo un estudio similar de seguimiento a largo plazo con un ensayo clínico aleatorio para obtener resultados más concluyentes.

M. Sjarief Darmasetiawan

Senior Consultant of Division of Reproductive Endocrinology and Fertility, Department of Obstetrics and Gynecology, Gatot Soebroto Central Army Hospital, Faculty of Medicine of Pembangunan National Veteran University, Jakarta, Indonesia; Chairman of Board of Trustees of Indonesian Menopause Society (PERMI)

References

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  8. Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, van der Schouw YT. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause 2006;13:265-79
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