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Date of release: 17 February, 2014

Low-dose aspirin in primary prevention revisited


Once in a while the question whether or not low-dose aspirin should be recommended for primary prevention of cardiovascular disease is put on the table, analyzed and debated, but still there is no clear-cut recommendation. Patrono has recently provided another overview on this topic [1]. Low-dose aspirin has been shown to be effective in preventing about one-fifth of atherothrombotic vascular complications (non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or vascular death) in a meta-analysis of 16 secondary prevention trials in patients with previous myocardial infarction, stroke, or transient cerebral ischemia. This corresponds to an absolute reduction of about 10-20 per 1000 patients in the yearly incidence of non-fatal events, and to a smaller, but still definite, reduction in vascular death. Against this benefit, the absolute increase in major extracranial bleeding complications (mostly, gastrointestinal) is 20- to 50-fold smaller, depending on age and sex. Hence, for secondary prevention, the benefits of antiplatelet therapy substantially exceed the risks. For primary prevention, the balance between vascular events avoided and major bleeds caused by aspirin is substantially uncertain because the risks without aspirin, and hence the absolute benefits of antiplatelet prophylaxis, are at least an order of magnitude lower than in secondary prevention. For many people without pre-existing vascular disease, the cardiovascular benefits of adding long-term aspirin to other, safer, forms of primary prevention (e.g. statins and antihypertensive drugs) are likely to be of similar magnitude as the hazards [2].

Comment

In 2009, the US Preventive Services Task Force published its recommendations on the use of aspirin for primary prevention of cardiovascular disease [3]. It acknowledged the contribution of age and gender to the benefit–risk assessment by stating 'Encourage men age 45–79 years to use aspirin when the potential benefit of a reduction in myocardial infarctions outweighs the potential harm of an increase in gastrointestinal hemorrhage. Encourage women age 55–79 years to use aspirin when the potential benefit of a reduction in ischemic strokes outweighs the potential harm of an increase in gastrointestinal hemorrhage. Do not encourage aspirin use for prevention in women younger than 55 years and in men younger than 45 years.' The report included some instructions on how to calculate the cardiovascular risks according to the individual case scenario, but in fact left many vague edges. The latest, 2012 version of the European Guidelines on cardiovascular disease prevention, a joint project by the European Society of Cardiology and the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation addressed the role of aspirin in a very short statement [4]: 'Aspirin cannot be recommended in individuals without overt cardiovascular disease risk due to its increased risk of major bleeding.'
 
For the lay physician and the patients measuring the benefit–risk balance is much easier when absolute numbers are used, rather than percentage changes or hazard ratio values. In the set-up of primary prevention, the use of aspirin was associated with 12% proportional reduction in serious vascular events (0.51% aspirin vs. 0.57% control per year, p = 0.0001) [2]. Puhan and colleagues published recently an update on this issue and discussed various aspects of presenting the benefits and risks as numbers needed to treat (NNT) and numbers needed to harm (NNH) [5]. These numbers for aspirin decline with increasing age because of the increase in baseline incidence rates for all outcomes across age categories. For example, in women aged 45–54, the NNT was 5953 person-years of treatment to prevent one myocardial infarction (MI), and the NNH was 404 person-years of treatment to induce one major gastrointestinal (GI) bleed. However, for women aged 65–74, the NNT was 1520 to prevent one MI and the NNH was 108 to induce one major GI bleed. This balance in women was rightly interpreted as pointing against the use of aspirin to prevent MI. The figures for stroke within the age range 65–74 were totally different, with NNT of 2137 for ischemic stroke, but NNH for hemorrhagic stroke being only 5715, thus favoring its use for primary prevention of ischemic stroke. For men the situation was vice versa, with more benefit over risk in regard to MI, but more risk than benefit in regard to ischemic stroke. Puhan and colleagues also stressed the fact that 'The assessment of benefits and harms requires careful selection and integration of data from disparate sources, including baseline risks of events without treatment, the effects of treatments on various outcomes, and relative weights of these outcomes' [5]. It seems therefore that aspirin is used relatively liberally but without a solid clinical basis for primary prevention of cardiovascular diseases in women. In addition, the current guidelines are derived from information retrieved from a relatively small number of large-scale studies. This is well known to experts and policy makers, who wait for the results of further, ongoing studies, which will hopefully close the gaps and provide additional information to cover the outcomes of low-dose aspirin in patients with a higher cardiovascular risk, such as elderly patients, patients with diabetes mellitus, or with a cluster of risk factors. In the meantime, generalized decisions in this respect may not be appropriate, and a personalized approach based on current data and clinical judgment is warranted.

Comentario

Amos Pines
Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

    References

  1. Patrono C. Low-dose aspirin in primary prevention: cardioprotection, chemoprevention, both, or neither? Eur Heart J 2013;34:3403-11
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23771843

  2. Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:18491860
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19482214

  3. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2009;150:396404
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19293072

  4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Eur Heart J 2012;33:1635-701
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22555213

  5. Puhan MA, Singh S, Weiss CO, et al. Evaluation of the benefits and harms of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: A comparison of quantitative approaches. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Nov
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK179079/


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Abril 29, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Paulina Villaseca

Enfermedad arterial periférica y menopausia

En la evaluación del sistema cardiovascular, está claro que el corazón ha sido ampliamente investigado y discutido en lo que respecta a los efectos de la menopausia por una parte, y de la terapia hormonal (TH) por otra parte. Sin embargo, en este sentido el área de la enfermedad arterial periférica (EAP) ha recibido mucha menos atención. En un estudio nuevo de corte transversal en 887 mujeres de 52 a 81 años, se obtuvieron parámetros reproductivos mediante entrevistas estandarizadas, y la EAP se evaluó mediante la medición no invasiva del índice tobillo-brazo (con un valor de corte de 0.9) y la evaluación de la existencia de claudicación utilizando el cuestionario de Edimburgo [1]. Las únicas asociaciones significativas con EAP fueron: edad más tardía de la menarquia (> 15 años) en comparación con una edad de menarquia entre los 12 y 15 años (odds ratio (OR) 0.48, intervalo de confianza (IC) del 95% 0.24–0.98), y la presencia de bochornos (OR 2.09, IC 95% 1.11–3.92). No hubo asociación significativa de EAP con otros parámetros reproductivos tales como paridad, edad de menopausia, tiempo de menopausia, duración de fertilidad, uso actual o alguna vez de TH, alguna vez uso de anticonceptivos orales, antecedente de histerectomía, de ooforectomía bilateral y de estado de ánimo depresivo en relación con la transición menopáusica.

Comentario

A pesar de la importancia de obtener más datos sobre cualquier tipo de asociación entre EAP y parámetros relacionados a la menopausia, a mi parecer, el estudio de Stöckl y colegas [1] tiene muchos defectos. Primero, se evaluaron demasiados parámetros, haciendo más problemáticos los ajustes estadísticos necesarios. Segundo, no es muy claro cuál fue la definición exacta de bochornos. La sección de Métodos dice lo siguiente: ‘A las mujeres se les preguntó acerca de la presencia de dos síntomas de la transición menopáusica: bochornos y estado de ánimo depresivo’. Considerando que la edad media de la cohorte era de alrededor de 65 años, y que el porcentaje de mujeres que reportó bochornos fue 44–50%, supongo que cualquier frecuencia/gravedad de los bochornos en el pasado o en el presente se clasificó por igual en una sola categoría, comparando aquéllas con algún bochorno versus el nunca haber tenido bochornos o actualmente sí. Esto puede ser imperfecto en vista de los datos relevantes sobre enfermedad arterial coronaria (EAC). Existe una clara asociación entre EAC y bochornos, aunque los resultados de diversos estudios no fueron uniformes. A modo de ejemplo, los datos del estudio observacional WHI mostraron que los eventos cardiovasculares totales y la mortalidad por infarto de miocardio fueron menores en las mujeres que informaron síntomas vasomotores tempranos, y mayores en aquéllas con síntomas vasomotores tardíos [2]. El estudio WHI llegó a conclusiones similares: ‘Los factores de riesgo para EAC tendían a ser más adversos en cada grupo de edad en las mujeres con síntomas vasomotores. Los riesgos mayores para eventos de EAC en mujeres más alejadas de la menopausia parecen estar concentrados en el pequeño subgrupo con síntomas vasomotores moderados o graves’ [3]. En contraste, en el subgrupo del estudio clínico WHI (mujeres entre 50–59 años de edad, brazo del ensayo con estrógenos solos), se encontró que la historia de cualquier síntoma vasomotor se asoció con una reducción significativa de la probabilidad de tener calcificaciones de las arterias coronarias, independiente de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales y de otras variables pertinentes [4]. ¿Qué sabemos de la EAP en mujeres posmenopáusicas? La edad es probablemente el factor de riesgo más importante, con una prevalencia del 3% en mujeres menores de 60 años de edad, llegando a un 15–20% en mujeres mayores de 70 años [5]. Si los hombres o no tienen mayor riesgo que las mujeres o no es un hecho cuestionable. Los datos son inconsistentes también debido a mecanismos fisiopatológicos multifactoriales y a los diversos criterios de inclusión y definiciones de EAP (¿afectación de las arterias carótidas? ¿de las arterias de las extremidades inferiores? ¿aneurisma abdominal? ¿todas?). Varios grandes estudios han abordado la posible contribución de la TH posmenopáusica. Rockman y colegas analizaron una base de datos prospectiva de 847,982 mujeres (la mitad informó sobre uso de hormonas, edad promedio 64 años) quienes se sometieron a una evaluación de tamizaje vascular voluntaria [6]. A pesar de la prevalencia aumentada de varios factores de riesgo ateroscleróticos entre las mujeres que usaron hormonas, éstas tuvieron una significativa menor probabilidad de tener EAP que las no usuarias de TH (3.3% vs 4.1%, p < 0.001). El análisis multivariado ajustado por edad, raza y comorbilidades médicas que predisponen al desarrollo de aterosclerosis confirmó que la TH se asocia de forma independiente con un menor riesgo de EAP (OR 0.8, IC 95% 0.78–0.82). En los tres grandes ensayos aleatorizados, controlados contra placebo, sobre TH realizados en Estados Unidos, los resultados no fueron estadísticamente significativos ni uniformes en la tendencia [5,7]. En el estudio HERS (mujeres con EAC establecida, edad promedio 64 años, 4 años de seguimiento promedio), aquéllas que usaron un esquema combinado continuo de estrógenos equinos conjugados–medroxiprogesterona (ECE-AMP) mostraron un riesgo relativo de 0.87 para todos los tipos de EAP (aórtica, carotídea, y de extremidades inferiores) (IC 95% 0.66–1.44). En el brazo ECE-AMP del estudio WHI (mujeres sanas, edad promedio 63 años, 5.6 años de seguimiento promedio), la razón de riesgo para todos los eventos arteriales periféricos (incluyendo enfermedad aórtica y carotídea) fue 0.89 (IC 95% 0.63–1.25). Sin embargo, en el brazo de ECE solo del estudio WHI (mujeres sanas, edad promedio 64 años, 7 años de seguimiento promedio), los valores correspondientes para cociente de riesgo fueron opuestos y casi alcanzaron significancia: 1.32, IC 95% 0.99–1.77. En global, parece que, a diferencia del caso del corazón, la TH posmenopáusica no proporciona protección contra eventos arteriales periféricos.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel

References

  1. Stöckl D, Döring A, Thorand B, et al. Reproductive factors and its association with peripheral arterial disease in women aged 5281 years: The KORA F4 study. Atherosclerosis 2013 Feb 5. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23466069

  2. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011;18:60310.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21358352

  3. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-77.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17405972

  4. Allison MA, Manson JE, Aragaki A, et al. Vasomotor symptoms and coronary artery calcium in postmenopausal women. Menopause 2010;17:1136-45.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20651617

  5. Vavra AK, Kibbe MR. Women and peripheral arterial disease. Womens Health (Lond Engl) 2009;5:669-83.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19863470

  6. Rockman CB, Maldonado TS, Jacobowitz GR, Adelman MA, Riles TS. Hormone replacement therapy is associated with a decreased prevalence of peripheral arterial disease in postmenopausal women. Ann Vasc Surg 2012;26:411-18.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285341

  7. Mazhari R, Hsia J. Prevalence, clinical significance, and management of peripheral arterial disease in women: is there a role for postmenopausal hormone therapy? Vasc Health Risk Manag 2005;1:111-17.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17315397

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