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Date of release: 13 January, 2014 (Enero 13, 2014)

Metformin treatment and evolution of endometrial cancer


Ko and colleagues have recently reported that metformin may improve survival in women with endometrial cancer [1]. They retrospectively studied 1495 women who were diagnosed between 2005 and 2010 at two tertiary US academic institutions. Median follow-up was 33 months. Demographic, pathological, clinical and follow-up data were obtained from medical records. Body mass index (BMI) and data on use of metformin, insulin, sulfonamide and thiazolidinedione at the time of cancer diagnosis were obtained. Information on recurrence and death were recorded from clinical and/or electronic data and/or from the Social Security Death Index. Causes of death were not available for all patients. A total of 363 women (24%) had diabetes mellitus, of whom 55% used metformin (n = 200). Some metformin-treated women were also using other treatments, including 34% on sulfonylureas, 18% on thiazolidinediones, 15% on insulin, and 7% on other anti-diabetics. Metformin users were younger (median 62.2 vs. 64.8 years) and heavier (median (interquartiles] BMI = 38 [33–34] vs. 36 [31–42] kg/m2; p = 0.004) than non-metformin-users. Pathologic findings were similar by stage and grade in both groups, although histology was significantly different between groups (despite this, 75% in both groups were endometrioid endometrial carcinomas). 


 


Recurrence-free survival (RFS; %) was decreased more while overall survival was increased more in metformin users than in non-metformin users: non-metformin users had a 1.7% worse RFS (adjusted value 1.8%) and were 2.0 (adjusted value 2.3) times more likely to die as compared with metformin users. Time to recurrence was not significantly different between the groups.

Metformina y evolución del cáncer endometrial

Ko y colaboradores han comunicado que la metformina puede incrementar la supervivencia en mujeres con cáncer de endometrio [1]. Se trata de un estudio retrospectivo que incluye 1495 mujeres cuyo diagnostico se realizó entre 2005 y 2010 en dos hospitales universitarios terciarios estadounidenses, con un seguimiento mediano de 33 meses. Los autores obtuvieron de las historias clínicas los datos demográficos, clínicos y resultado de la anatomía patológica; así como el índice de masa corporal (IMC) y los tratamientos con metformina, insulina, sulfonamida y tiazolinediona en el momento del diagnóstico de la neoplasia. Los datos sobre recidivas y mortalidad se obtuvieron de la historia clínica y/o electrónica y/o del Índice de Mortalidad de la Seguridad Social. Las causas de mortalidad no estaban disponibles para todas las pacientes fallecidas. Un 24% (n = 363 mujeres) tenían diabetes mellitus, de las cuales un 55% usaban metformina (n = 200). Algunas usuarias de metformina también recibían tratamiento con sulfonilureas (34%), tiazolidenedionas (18%), insulina (15%) u otros tratamientos (7%). Las usuarias de metformina eran más jóvenes (mediana 62,2 años versus 64,8 años) y con mayor IMC (38 versus 36) que las no-usuarias. Los hallazgos de la anatomía patológica fueron similares por estadios y grado entre grupos, aunque los resultados histológicos fueron significativamente diferentes (a pesar de lo cual, en ambos grupos el 75% eran carcinomas endometriales endometrioides). En las usuarias de metformina la supervivencia libre de recidivas (SLR) fue inferior, mientras que la supervivencia global (SG) fue superior en comparación con las mujeres no-usuarias de metformina: 1,7 peor para SLR (valor ajustado 1,8) y 2,0 (valor ajustado 2,3) veces verosímil de morir en comparación con las no-usuarias de metformina. No se detectaron diferencias significativas entre ambos grupos para el tiempo hasta la recidiva (TR).

Comment

Obesity, metabolic syndrome and insulin resistance have been related with increased prevalence of several types of cancers, including endometrial, breast, colon, and prostate malignancies [2-4]. Physical activity has the potential to reduce the risk of many of these cancers [5]. As excessive body weight and life expectancy are increasing, these tumors are becoming more frequent. Concerning endometrial cancer, the results from the meta-analysis of seven cohort studies and 11 case-control studies report that excessive body weight (≥ 25 kg/m2) is associated with an increased risk of endometrial cancer, and the strength of the relationship is augmented with increasing BMI [6].
 
In the developed countries, endometrial cancer is the most frequent malignant genital tumor. Some genes and molecular alterations have a pivotal role in the initiation of endometrial cancer, although the precise mechanisms of development and progression are not well understood. The majority of women with this tumor are postmenopausal and the most common symptom is bleeding which requires an appropriate assessment [7]. Endometrial cancer is a hormone steroid- and metabolic syndrome-dependent tumor whose precise mechanisms of development and growth have not clearly defined [8]. The majority of cases are curable, although a subset (15–20%) has an aggressive phenotype. There are two types of non-hereditary endometrial cancer: type I (e.g. endometrioid or typical adenocarcinoma) or estrogen-related which tends to have a histologically lower grade, while type II (e.g. papillary serous or clear cell carcinomas) is unrelated to steroid hormones and usually has a higher grade and stage. Conventional clinical risk factors for endometrial cancer are only helpful to identify women at risk for the first type. The molecular pathology is also different: type I shows microsatellite instability and mutations in PTEN, PIK3CA, K-RAS and CTNNB1 (beta-catenin), whereas type II shows TP53 mutations and chromosomal instability [9].
 
The results from Ko and co-workers [1] suggest that, in diabetic women, metformin treatment produces benefits in morbidity and mortality unrelated to cancer which are similar to those previously reported in diabetic subjects with other types of tumors such as prostate, colon, ovary and breast. The benefits are on all-cause mortality, although it remains unclear in cancer-related outcomes such as time to recurrence. It is important to mention that, after adjusting for grade and histology, metformin may have benefits in women with the most aggressive cancers (type II). Nevadunsky and colleagues [10] also reported a cohort of women with endometrial cancer from a single US hospital. They were diabetic women who were treated with metformin (n = 114) and compared to diabetic women not receiving metformin (n = 136) and to those who had not been diagnosed with diabetes (n = 735). Metformin produced a greater overall survival rate in metformin users with non-endometrioid endometrial cancer than in diabetic cases not using metformin and non-endometrioid endometrial cancer cases without diabetes. There were no significant differences in overall survival rate for metformin users with endometrioid endometrial cancer versus non-users of metformin. The data from these two studies should be confirmed by well-designed prospective studies.
 
Metformin is a biguanide antihyperglycemic agent that, unlike the sulfonylureas, does not act primarily by increasing insulin secretion. It rather lowers the rate of gluconeogenesis in the presence of insulin. Thus, it may be considered an insulin-sensitizer; increased insulin sensitivity may improve the insulin metabolic effect and may decrease its mitogenic effects. In addition, metformin is an inhibitor of endometrial cancer proliferation, induces apoptosis, suppress the insulin growth factor I receptor pathway, may reduce telomerase activity, inhibits tumor cell migration, and decreases tumor growth in preclinical endometrial cancer models. Another relevant aspect to be considered about metformin it that its target tissue levels may be higher than in circulating blood [11,12]. The greatest response is produced in cells with K-Ras mutations [13]. Therefore, metformin is an antidiabetic drug that may have potential antineoplastic actions or may serve in selective drug design for treatment of metabolic syndrome-related cancers, including endometrial cancer.
 
Further basic and clinical investigations are needed to define the role of metformin in the future management of the different endometrial cancer types. In the mean time, lifestyle changes (diet, weight reduction, exercise, coffee consumption) and appropriate treatment of insulin resistance and diabetes are encouraged to prevent and treat this malignancy. Despite the accumulation of evidence linking lifestyle and weight with cancer risk, many people (including health workers) are still unaware of the connection.

Comentario

La obesidad, el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina se han relacionado con mayor prevalencia de diferentes cánceres, entre los que se incluyen los localizados en el endometrio, la mama, el colon y la próstata [2–4]. En la medida que aumenta la frecuencia de peso corporal excesivo (PCE) y la esperanza de vida, esos tumores son más prevalentes. La actividad física puede reducir el riesgo de muchos de esas neoplasias malignas [5]. Un meta-análisis que incluye 7 estudios de cohortes y 11 estudios casos-control de cáncer de endometrio señala que el PCE (≥ 25 kg/m2) se acompaña de un aumento del riesgo de sufrir ese cáncer y la potencia de la relación aumenta conforme se incrementa el IMC [6] En los países desarrollados, el cáncer de endometrio es el tumor maligno más frecuente del aparato genital femenino. Ciertas alteraciones moleculares y de los genes juegan un papel fundamental en su iniciación, aunque no se conocen los mecanismos íntimos del desarrollo y progresión tumoral. La mayoría de las pacientes son posmenopáusicas y el síntoma principal de consulta es la hemorragia genital que requiere una evaluación apropiada [7]. El cáncer endometrial se considera dependiente de las hormonas esteroides y del síndrome metabólico [8]. La mayoría de casos son curables, aunque un subgrupo (15–20%) tiene un fenotipo agresivo. Los carcinomas endometriales no-hereditarios se clasifican en (1) tipo I (adenocarcinoma típico o endometrioide) o estrógeno-dependiente que suele tener un bajo grado histológico, y (2) tipo II (por ejemplo seroso papilar, de células claras) que no está relacionado con los estrógenos y generalmente tienen alto grado histológico y estadio clínico más avanzado en el momento del diagnóstico. Los factores clínicos convencionales para riesgo de cáncer de endometrio solo son útiles para identificar el primer tipo. La patología molecular difiere por tipos: el tipo I tiene inestabilidad microsatélite y mutaciones en PTEN, PIK3CA, K-RAS y CTNNB1 (beta-catenina), mientras que el tipo 2 tiene mutaciones TP53 e inestabilidad cromosómica [9]. Los resultados de Ko y colegas [1] sugieren que el tratamiento de las mujeres diabéticas con metformina produce beneficios en la morbilidad y la mortalidad no-relacionada con el cáncer de endometrio, similares a los previamente comunicados en personas diabéticas con tumores malignos de otras localizaciones como próstata, colon ovario y mama. Los beneficios afectan a la SG, en cambio no afecta a los parámetros relacionados con la enfermedad cancerosa como el TR. Es importante señalar que tras los ajustes por grado histológico, la metformina produce beneficios en las mujeres con los cánceres más agresivos (tipo II). Nevadunsky et al [10] han comunicado los resultados de una cohorte de mujeres con cáncer endometrial tratada en un hospital estadounidense, considerando un grupo de mujeres diabéticas tratadas con metformina (n = 114) que se comparó con otro de diabéticas que no recibieron metformina (n = 136) y con un tercer grupo mujeres que no tenía diabetes (n = 735). La metformina produjo mayor SG en las usuarias de metformina con cánceres endometriales no-endometrioides que en los casos que no usaron metformina y que en los casos de cáncer no-endometrioides sin diabetes. No hubo diferencias significativas en SG para las mujeres con cáncer endometrial endometrioide entre las usuarias y no-usuarias de metformina. Los resultados de estos dos estudios se deben confirmar mediante estudios prospectivos con un diseño apropiado. La metformina es una biguanidina antihiperglicémica que, a diferencia de las sulfonilureas, no aumenta la secreción de insulina sino que reduce la gluconeogénesis en presencia de insulina. Por ello se debe considerar como un agente sensibilizador a la insulina y, a su vez, el aumento de la sensibilidad a la insulina mejora los efectos metabólicos de la hormona y disminuye sus efectos mitogénicos. Además, la metformina es un inhibidor de la proliferación del cáncer endometrial, induce apoptosis, inhibe las vías mediadas por receptor del factor de crecimiento insulínico I, puede reducir la actividad telomerasa, inhibe la migración celular, y disminuye el crecimiento tumoral en modelos preclínicos de cáncer endometrial. Otro aspecto relevante es que la metformina alcanza concentraciones superiores en los tejidos sensibles que en la sangre circulante [11,12]. La respuesta más importante se produce en las células con mutaciones K-Ras [13]. Por lo tanto, la metformina es un fármaco antidiabético que puede tener potenciales efectos antineoplásicos y puede servir para el diseño de otros fármacos apropiados para el tratamiento de cánceres relacionados con el síndrome metabólico, entre los que se encuentra el cáncer de endometrio. Se necesitan investigaciones básicas y clínicas que definan el papel de la metformina en el manejo futuro de los diferentes tipos de cáncer de endometrio. Mientras tanto, los cambios de estilo de vida (dieta, reducción ponderal, ejercicio, consumo de café) y el tratamiento apropiado de la resistencia a la insulina y diabetes son objetivos fundamentales para prevenir y tratar esta enfermedad maligna. Muchas personas (incluidos profesionales sanitarios) no son conscientes, a pesar de la acumulación de evidencia, de la conexión entre el estilo de vida y el peso corporal con el cáncer de endometrio.

Faustino R. Pérez-López


Professor of Obstetrics and Gynecology, University of Zaragoza Faculty of Medicine & Lozano Blesa University, Hospital, Zaragoza, Spain



    References

  1. Ko EM, Walter P, Jackson A, et al. Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2013 Nov 22. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24269517

  2. Ko EM, Walter P, Jackson A, et al. Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2013 Nov 22. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18280327

  3. Inoue M, Tsugane S. Insulin resistance and cancer: epidemiological evidence. Endocr Relat Cancer 2012;19:F1-8


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851686

  4. Esposito K, Chiodini P, Capuano A, Bellastella G, Maiorino MI, Giugliano D. Metabolic syndrome and endometrial cancer: a meta-analysis. Endocrine 2013 May 3. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23640372

  5. Friedenreich CM, Neilson HK, Lynch BM. State of the epidemiological evidence on physical activity and cancer prevention. Eur J Cancer 2010;46:2593-604


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20843488

  6. Zhang Y, Liu H, Yang S, Zhang J, Qian L, Chen X. Overweight, obesity and endometrial cancer risk: results from a systematic review and meta-analysis. Int J Biol Markers 2013 Sep 30:0. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24170556

  7. Dreisler E, Poulsen LG, Antonsen SL, et al. EMAS clinical guide: assessment of the endometrium in peri and postmenopausal women. Maturitas 2013;75:181-90.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23619009

  8. Pérez-López FR. Endometrial cancer and adipokines. Climacteric 2013;16:725-6




  9. Matias-Guiu X, Prat J. Molecular pathology of endometrial carcinoma. Histopathology 2013; 62:11123.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23240673

  10. Nevadunsky NS, Van Arsdale A, Strickler HD, et al. Metformin use and endometrial cancer survival. Gynecol Oncol 2013 Nov 2. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24189334

  11. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel treatment strategy. Gynecol Oncol 2010;116:92-8


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822355

  12. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformin downregulates the insulin/IGF-I signaling pathway and inhibits different uterine serous carcinoma (USC) cells proliferation and migration in p53-dependent or -independent manners. PLoS One 2013;8:e61537


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23620761

  13. Iglesias DA, Yates MS, van der Hoeven D, et al. Another surprise from metformin: Novel mechanism of action via K-Ras influences endometrial cancer response to therapy. Mol Cancer Ther 2013 Nov 21. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24077915


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Enero 13, 2014. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Faustino R. Pérez-López

Metformina y evolución del cáncer endometrial

Ko y colaboradores han comunicado que la metformina puede incrementar la supervivencia en mujeres con cáncer de endometrio [1]. Se trata de un estudio retrospectivo que incluye 1495 mujeres cuyo diagnostico se realizó entre 2005 y 2010 en dos hospitales universitarios terciarios estadounidenses, con un seguimiento mediano de 33 meses. Los autores obtuvieron de las historias clínicas los datos demográficos, clínicos y resultado de la anatomía patológica; así como el índice de masa corporal (IMC) y los tratamientos con metformina, insulina, sulfonamida y tiazolinediona en el momento del diagnóstico de la neoplasia. Los datos sobre recidivas y mortalidad se obtuvieron de la historia clínica y/o electrónica y/o del Índice de Mortalidad de la Seguridad Social. Las causas de mortalidad no estaban disponibles para todas las pacientes fallecidas. Un 24% (n = 363 mujeres) tenían diabetes mellitus, de las cuales un 55% usaban metformina (n = 200). Algunas usuarias de metformina también recibían tratamiento con sulfonilureas (34%), tiazolidenedionas (18%), insulina (15%) u otros tratamientos (7%). Las usuarias de metformina eran más jóvenes (mediana 62,2 años versus 64,8 años) y con mayor IMC (38 versus 36) que las no-usuarias. Los hallazgos de la anatomía patológica fueron similares por estadios y grado entre grupos, aunque los resultados histológicos fueron significativamente diferentes (a pesar de lo cual, en ambos grupos el 75% eran carcinomas endometriales endometrioides). En las usuarias de metformina la supervivencia libre de recidivas (SLR) fue inferior, mientras que la supervivencia global (SG) fue superior en comparación con las mujeres no-usuarias de metformina: 1,7 peor para SLR (valor ajustado 1,8) y 2,0 (valor ajustado 2,3) veces verosímil de morir en comparación con las no-usuarias de metformina. No se detectaron diferencias significativas entre ambos grupos para el tiempo hasta la recidiva (TR).

Comentario

La obesidad, el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina se han relacionado con mayor prevalencia de diferentes cánceres, entre los que se incluyen los localizados en el endometrio, la mama, el colon y la próstata [2–4]. En la medida que aumenta la frecuencia de peso corporal excesivo (PCE) y la esperanza de vida, esos tumores son más prevalentes. La actividad física puede reducir el riesgo de muchos de esas neoplasias malignas [5]. Un meta-análisis que incluye 7 estudios de cohortes y 11 estudios casos-control de cáncer de endometrio señala que el PCE (≥ 25 kg/m2) se acompaña de un aumento del riesgo de sufrir ese cáncer y la potencia de la relación aumenta conforme se incrementa el IMC [6] En los países desarrollados, el cáncer de endometrio es el tumor maligno más frecuente del aparato genital femenino. Ciertas alteraciones moleculares y de los genes juegan un papel fundamental en su iniciación, aunque no se conocen los mecanismos íntimos del desarrollo y progresión tumoral. La mayoría de las pacientes son posmenopáusicas y el síntoma principal de consulta es la hemorragia genital que requiere una evaluación apropiada [7]. El cáncer endometrial se considera dependiente de las hormonas esteroides y del síndrome metabólico [8]. La mayoría de casos son curables, aunque un subgrupo (15–20%) tiene un fenotipo agresivo. Los carcinomas endometriales no-hereditarios se clasifican en (1) tipo I (adenocarcinoma típico o endometrioide) o estrógeno-dependiente que suele tener un bajo grado histológico, y (2) tipo II (por ejemplo seroso papilar, de células claras) que no está relacionado con los estrógenos y generalmente tienen alto grado histológico y estadio clínico más avanzado en el momento del diagnóstico. Los factores clínicos convencionales para riesgo de cáncer de endometrio solo son útiles para identificar el primer tipo. La patología molecular difiere por tipos: el tipo I tiene inestabilidad microsatélite y mutaciones en PTEN, PIK3CA, K-RAS y CTNNB1 (beta-catenina), mientras que el tipo 2 tiene mutaciones TP53 e inestabilidad cromosómica [9]. Los resultados de Ko y colegas [1] sugieren que el tratamiento de las mujeres diabéticas con metformina produce beneficios en la morbilidad y la mortalidad no-relacionada con el cáncer de endometrio, similares a los previamente comunicados en personas diabéticas con tumores malignos de otras localizaciones como próstata, colon ovario y mama. Los beneficios afectan a la SG, en cambio no afecta a los parámetros relacionados con la enfermedad cancerosa como el TR. Es importante señalar que tras los ajustes por grado histológico, la metformina produce beneficios en las mujeres con los cánceres más agresivos (tipo II). Nevadunsky et al [10] han comunicado los resultados de una cohorte de mujeres con cáncer endometrial tratada en un hospital estadounidense, considerando un grupo de mujeres diabéticas tratadas con metformina (n = 114) que se comparó con otro de diabéticas que no recibieron metformina (n = 136) y con un tercer grupo mujeres que no tenía diabetes (n = 735). La metformina produjo mayor SG en las usuarias de metformina con cánceres endometriales no-endometrioides que en los casos que no usaron metformina y que en los casos de cáncer no-endometrioides sin diabetes. No hubo diferencias significativas en SG para las mujeres con cáncer endometrial endometrioide entre las usuarias y no-usuarias de metformina. Los resultados de estos dos estudios se deben confirmar mediante estudios prospectivos con un diseño apropiado. La metformina es una biguanidina antihiperglicémica que, a diferencia de las sulfonilureas, no aumenta la secreción de insulina sino que reduce la gluconeogénesis en presencia de insulina. Por ello se debe considerar como un agente sensibilizador a la insulina y, a su vez, el aumento de la sensibilidad a la insulina mejora los efectos metabólicos de la hormona y disminuye sus efectos mitogénicos. Además, la metformina es un inhibidor de la proliferación del cáncer endometrial, induce apoptosis, inhibe las vías mediadas por receptor del factor de crecimiento insulínico I, puede reducir la actividad telomerasa, inhibe la migración celular, y disminuye el crecimiento tumoral en modelos preclínicos de cáncer endometrial. Otro aspecto relevante es que la metformina alcanza concentraciones superiores en los tejidos sensibles que en la sangre circulante [11,12]. La respuesta más importante se produce en las células con mutaciones K-Ras [13]. Por lo tanto, la metformina es un fármaco antidiabético que puede tener potenciales efectos antineoplásicos y puede servir para el diseño de otros fármacos apropiados para el tratamiento de cánceres relacionados con el síndrome metabólico, entre los que se encuentra el cáncer de endometrio. Se necesitan investigaciones básicas y clínicas que definan el papel de la metformina en el manejo futuro de los diferentes tipos de cáncer de endometrio. Mientras tanto, los cambios de estilo de vida (dieta, reducción ponderal, ejercicio, consumo de café) y el tratamiento apropiado de la resistencia a la insulina y diabetes son objetivos fundamentales para prevenir y tratar esta enfermedad maligna. Muchas personas (incluidos profesionales sanitarios) no son conscientes, a pesar de la acumulación de evidencia, de la conexión entre el estilo de vida y el peso corporal con el cáncer de endometrio.

Faustino R. Pérez-López

Professor of Obstetrics and Gynecology, University of Zaragoza Faculty of Medicine & Lozano Blesa University, Hospital, Zaragoza, Spain

References

  1. Ko EM, Walter P, Jackson A, et al. Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2013 Nov 22. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24269517

  2. Ko EM, Walter P, Jackson A, et al. Metformin is associated with improved survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2013 Nov 22. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18280327

  3. Inoue M, Tsugane S. Insulin resistance and cancer: epidemiological evidence. Endocr Relat Cancer 2012;19:F1-8
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  4. Esposito K, Chiodini P, Capuano A, Bellastella G, Maiorino MI, Giugliano D. Metabolic syndrome and endometrial cancer: a meta-analysis. Endocrine 2013 May 3. Epub ahead of print
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  6. Zhang Y, Liu H, Yang S, Zhang J, Qian L, Chen X. Overweight, obesity and endometrial cancer risk: results from a systematic review and meta-analysis. Int J Biol Markers 2013 Sep 30:0. Epub ahead of print
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24170556

  7. Dreisler E, Poulsen LG, Antonsen SL, et al. EMAS clinical guide: assessment of the endometrium in peri and postmenopausal women. Maturitas 2013;75:181-90.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23619009

  8. Pérez-López FR. Endometrial cancer and adipokines. Climacteric 2013;16:725-6
  9. Matias-Guiu X, Prat J. Molecular pathology of endometrial carcinoma. Histopathology 2013; 62:11123.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23240673

  10. Nevadunsky NS, Van Arsdale A, Strickler HD, et al. Metformin use and endometrial cancer survival. Gynecol Oncol 2013 Nov 2. Epub ahead of print
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24189334

  11. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel treatment strategy. Gynecol Oncol 2010;116:92-8
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822355

  12. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformin downregulates the insulin/IGF-I signaling pathway and inhibits different uterine serous carcinoma (USC) cells proliferation and migration in p53-dependent or -independent manners. PLoS One 2013;8:e61537
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23620761

  13. Iglesias DA, Yates MS, van der Hoeven D, et al. Another surprise from metformin: Novel mechanism of action via K-Ras influences endometrial cancer response to therapy. Mol Cancer Ther 2013 Nov 21. Epub ahead of print
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24077915

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