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Date of release: 23 September, 2013 (Septiembre 23, 2013)

Antihypertensives and breast cancer risk

Another potential 'bomb' exploded recently, with the online publication of a study which showed that common therapies for controlling blood pressure may have an effect on the risk for breast cancer [1]. The study, which was observational and retrospective, was based on interviews with breast cancer patients and comparable healthy controls in Seattle, USA. Women were asked whether they used antihypertensive medications and, if they did, what type, when, and for how long. The cohort included 880 women with invasive ductal breast cancer, 1027 women with invasive lobular breast cancer, and 856 women with no cancer who served as controls. Results showed that those currently taking calcium-channel blockers for more than 10 years had about 2.5 times the risk for breast cancer (both ductal and lobular) compared to healthy women, whereas the use of angiotensin II antagonists was associated with a non-significant decrease in risk, and diuretics or beta-blockers were neutral in this respect. Shorter periods of use were not associated with a change in breast cancer risk.

Antihipertensivos y riesgo de cáncer de mama

Recientemente, otra potencial 'bomba' explotó, con la publicación en línea de un estudio que demostró que las terapias comunes para controlar la presión arterial podrían tener un efecto sobre el riesgo de cáncer de mama [1]. El estudio, que fue observacional y retrospectivo, se basó en entrevistas con pacientes de cáncer de mama y controles sanos comparables en Seattle, EE.UU. Se preguntó a las mujeres si utilizaron medicamentos antihipertensivos y, si lo hacían, qué tipo, cuándo y por cuánto tiempo. La cohorte incluyó 880 mujeres con cáncer de mama invasivo ductal, 1027 mujeres con cáncer de mama invasivo lobular y 856 mujeres sin cáncer que sirvieron como controles. Los resultados mostraron que aquellas que tomaban actualmente bloqueadores de los canales de calcio por más de 10 años tenían aproximadamente 2.5 veces el riesgo de cáncer de mama (tanto ductal y lobulillar) en comparación con las mujeres sanas, mientras que el uso de antagonistas de la angiotensina II se asoció con una disminución no significativa en el riesgo, y los diuréticos o betabloqueantes eran neutrales en este sentido. Períodos más cortos de uso no se asociaron con un cambio en el riesgo de cáncer de mama.

Comment

I am certain that this news will catch the headlines, since it involves two major diseases of mid-age and beyond. However, as in many other similar scenarios, one should read the manuscript as a whole rather than only the title and abstract. There are many issues to deal with before embracing the data as they are. First, the cohort was perhaps not large enough, and the study was based on interviews/self-report, subject to people's memory. Second, some interesting questions such as doses of medications taken were not recorded and analyzed. Third, there is still no plausible explanation for this association between cancer and anti-hypertension treatment. Some researchers have hypothesized that calcium-channel blockers may inhibit apoptosis through increasing intracellular calcium levels, although evidence supporting this effect is lacking. Fourth, the Discussion section of the article brings information from previous relevant studies, which showed inconsistent results. 
 
The California Teachers Study cohort found that diuretic use for 10 years or longer was associated with a 16% increased risk for breast cancer, while use of calcium-channel blockers and ACE inhibitors was not [2]. A case-control analysis derived from the United Kingdom-based General Practice Research Database found no disease associations with ever-use of ACE inhibitors, calcium-channel blockers, or β-blockers for 5 or more years [3]. The same Seattle research group conducted an earlier population-based case-control study (completely separate from the present study) and found that current use of thiazide and potassium-sparing diuretics was associated with 40% and 60% increases in risk of breast cancer, respectively (duration of use among current users was not assessed) [4]. All in all, of the 12 studies that have evaluated at least one class of antihypertensive agent, results are somewhat inconsistent: four studies found that use of calcium-channel blockers or diuretics is positively associated with breast cancer risk, but eight studies reported no associations. To note that these studies varied in their methodology and the parameters analyzed. Li and colleagues believe that the quality of their current data is sufficient enough to establish a reasonable conclusion that long-term use of calcium-channel blockers may increase breast cancer risk. However, the investigators say that confirmation of the study results is needed before making any clinical recommendations. An Editorial by Coogan at the same JAMA issue supports this conclusion [5]. Dr Coogan is not recommending the discontinuation of therapy at 10 years of use because the data are from an observational study, which cannot prove causality and by itself cannot make a case for change in clinical practice.
 
The best way to develop better human biology might be evolution–nature's trial-and-error model, where only the strongest survive, but this evolution takes millions of years. Modern medicine has changed this situation dramatically and brought longevity close to 100 years by active manipulations of human physiology. Nevertheless, the appearance of unexpected adverse effects and risks should always be expected during prolonged pharmacological treatment. Nothing in medicine is purely optimal and, therefore, the balance between the upside and the downside of therapy is what matters. Whether or not this study would have an impact on prescription habits of antihypertensive medications remains to be seen.

Comentario

Estoy seguro de que esta noticia va a llegar a los titulares, ya que se trata de dos enfermedades importantes de la mediana edad y mayor. Sin embargo, como en muchos otros escenarios similares, uno debe leer el manuscrito en su conjunto y no sólo el título y el resumen. Hay muchos asuntos que tratar antes de aferrarse a los datos como ellos lo hacen. En primer lugar, la cohorte quizá no era lo suficientemente grande, y el estudio se basó en entrevistas/auto-informe, sujeto a la memoria de los encuestados. En segundo lugar, algunas preguntas interesantes como las dosis de los medicamentos que tomaron no fueron registrados y analizados. En tercer lugar, todavía no hay una explicación plausible para esta asociación entre el cáncer y el tratamiento antihipertensivo. Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que los bloqueadores de los canales de calcio podrían inhibir la apoptosis mediante el aumento de los niveles de calcio intracelular, aunque la evidencia de apoyo en este sentido es insuficiente. En cuarto lugar, la sección de discusión del artículo aporta información de estudios anteriores sobre esta problemática, que mostraron resultados inconsistentes. El estudio cohorte de Maestros de California encontró que el uso de diuréticos durante 10 años o más se asoció con un aumento del riesgo del 16% para el cáncer de mama, mientras que el uso de antagonistas del calcio e inhibidores de la ECA no [2]. Un análisis de casos y controles derivados de la Base de Datos del General Practice Research en el Reino Unido no encontró asociación de enfermedad con individuos que alguna vez hayan usado inhibidores de la ECA, bloqueadores de los canales de calcio, o β-bloqueantes durante 5 o más años [3]. El mismo grupo de investigación de Seattle realizó un estudio anterior de casos y controles basado en la población (completamente separado del presente estudio) que encontró que el uso actual de los diuréticos tiazídicos y ahorradores de potasio se asoció con un 40% y un 60% de aumento en el riesgo de cáncer de mama, respectivamente (no se evaluó la duración del uso entre los usuarios actuales) [4]. En general, de los 12 estudios que han evaluado al menos una clase de agente antihipertensivo, los resultados son algo inconsistentes: cuatro estudios encontraron que el uso de bloqueadores de los canales de calcio o diuréticos se asocia positivamente con el riesgo de cáncer de mama, pero ocho estudios no reportaron asociaciones. Es de notar que estos estudios variaron en su metodología y los parámetros analizados. Li y colegas creen que la calidad de sus actuales datos es suficiente para establecer una conclusión razonable de que el uso a largo plazo de los bloqueadores de los canales de calcio puede aumentar el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, los investigadores dicen que se necesita confirmación de los resultados del estudio antes de hacer recomendaciones clínicas. Un editorial por Coogan al mismo JAMA sobre el tema apoya esta conclusión [5]. El Dr. Coogan no está recomendando la suspensión del tratamiento a los 10 años de uso debido a que los datos provienen de un estudio observacional, que no puede probar causalidad y por sí mismo no puede hacer un caso para el cambio en la práctica clínica. La mejor manera de desarrollar mejor biología humana podría ser el modelo de ensayo y error evolutivo natural, donde sólo sobreviven los más fuertes, pero esta evolución lleva millones de años. La medicina moderna ha cambiado esta situación dramática y ha traído la longevidad cerca de los 100 años mediante manipulaciones activas de la fisiología humana. Sin embargo, la aparición de efectos adversos inesperados y los riesgos siempre son esperados durante el tratamiento farmacológico prolongado. Nada en la medicina es puramente óptimo y, por lo tanto, el equilibrio entre el lado bueno y el lado negativo de la terapia es lo que importa. Aún está por verse si este estudio tendría un impacto sobre las tendencias de prescripción de los medicamentos.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Li CI, Daling JR, Tang MT, et al. Use of antihypertensive medications and breast cancer risk among women aged 55 to 74 years. JAMA Intern Med 2013 August 5. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921840

  2. Largent JA, Bernstein L, Horn-Ross PL, et al. Hypertension, antihypertensive medication use, and breast cancer risk in the California Teachers Study cohort. Cancer Causes Control 2010;21:1615-24.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20526803

  3. Meier CR, Derby LE, Jick SS, Jick H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, and breast cancer. Arch Intern Med 2000;160:349-53.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10668837

  4. Li CI, Malone KE, Weiss NS, et al. Relation between use of antihypertensive medications and risk of breast carcinoma among women ages 65-79 years. Cancer 2003;98:1504-13.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14508839

  5. Coogan PF. Calcium-channel blockers and breast cancer. A hypothesis revived. JAMA Intern Med 2013 August 5. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921818


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Febrero 18, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

SERMs, atrofia vulvovaginal y cáncer de mama

Una revisión reciente [1] fue intrigante, ya que trajo de nuevo a nuestra atención la búsqueda de una molécula deseada que debería tener óptimas características duales: Por un lado, inducir efectos similares al estrógeno sobre síntomas relacionados con la menopausia, y por otro, evitando los efectos potencialmente graves de la terapia hormonal postmenopáusica. Aquí un resumen de esta revisión: La atrofia vulvovaginal (VVA) en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tiene un impacto significativo en la calidad de vida. Mientras que la etiología de la VVA está relacionada principalmente a los bajos niveles de estrógeno visto en la menopausia, las mujeres con cáncer de mama tienen un riesgo añadido de VVA inducida por una combinación de quimioterapia, terapia hormonal, y la menopausia. El ospemifeno es un nuevo modulador selectivo del receptor de estrógeno, no hormonal (SERM) derivado del trifeniletileno, que es eficaz en el tratamiento de la VVA en mujeres postmenopáusicas. Aunque otros SERMs tienen efectos antagonistas sobre la vagina, el ospemifeno ejerce un efecto similar al estrógeno en el epitelio vaginal. La revisión se centra en datos que demuestran la actividad anti-estrogénica del ospemifeno en varios originales modelos animales de cáncer de mama, y las implicaciones de utilizar ospemifeno en pacientes con cáncer de mama que sufren de VVA.

Comentario

Dos medicamentos – tamoxifeno y raloxifeno, ambos SERMs – están actualmente aprobados para la quimioprevención del cáncer de mama. La aprobación para la prevención con tamoxifeno se remonta a 1998, después de los resultados del Estudio de Prevención del Cáncer de Seno (BCPT) [2] que mostraron una reducción del 49% en la incidencia de cáncer de mama invasivo de receptor-positivo para estrógeno en mujeres de alto riesgo. Del mismo modo, el raloxifeno, un SERM utilizado para el tratamiento de la osteoporosis, redujo el riesgo de cáncer de mama en un 50%, según el Estudio del Tamoxifeno y Raloxifeno (STAR) [3]. El estudio STAR, que comparó el tamoxifeno con el raloxifeno demostró que el raloxifeno es tan eficaz como el tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo. Sobre la base de este resultado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU aprobó el raloxifeno para la prevención del cáncer de mama en el 2007. Así que este es el lado positivo de la prevención del cáncer de estos medicamentos, mientras que un aspecto negativo se describió en relación con el cáncer endometrial. El riesgo de cáncer de endometrio aumentó después de la terapia con tamoxifeno para el cáncer de mama invasivo [4]. La tasa de riesgo anual a través de todo el seguimiento fue de 0.2/1000 en el grupo placebo y 1.6/1000 en el grupo aleatorizado, tratado con tamoxifeno; el riesgo relativo de cáncer endometrial para este último contra el primer grupo fue de 7.5. Las tasas fueron 84% menores en el grupo tratado con raloxifeno que en el grupo tratado con tamoxifeno. Al final del día, sin embargo, dado que el beneficio superó el riesgo, el problema de cáncer de útero no impidió la aprobación para la indicación de la prevención del cáncer de mama. Los SERM anteriormente mencionados pueden inducir o empeorar los síntomas de la menopausia, en cierta medida debido a sus propiedades antiestrogénicas. Como ejemplo, un estudio que investigó las consecuencias de cambiar de estradiol transdérmico de largo plazo a raloxifeno, encontró que se produjo un empeoramiento de la atrofia vaginal, evaluada por el índice de maduración vaginal, aunque no fue clínicamente percibido por los pacientes [5]. Sin embargo, se registraron aumentos en la dispareunia e incontinencia de orina, y molestias menopáusicas relacionadas con síntomas vasomotores empeoraron en el grupo tratado con raloxifeno y persistieron durante todo el período de estudio. El desarrollo del nuevo SERM, ospemifeno, fue el resultado de sus innovadores efectos similares al estrógeno en la atrofia vaginal. Los datos de ensayos clínicos de fase I y fase II revelaron que el ospemifeno estaba teniendo un efecto estrogénico favorable en el epitelio vaginal y efectos clínicamente insignificantes sobre el endometrio, y por lo tanto el objetivo de la fase III de desarrollo se convirtió en el tratamiento de la atrofia vulvovaginal postmenopáusica [6]. Este estudio aleatorizado, doble ciego, de fase III (n = 826) reclutó a mujeres postmenopáusicas con 5% o menos de células superficiales en el frotis vaginal (índice de maduración), pH vaginal mayor de 5.0, y por lo menos uno síntoma moderado o severo de atrofia vulvovaginal. Después de 12 semanas de uso, el ospemifeno fue estadística y significativamente superior al placebo en la inducción de cambios positivos en cada uno de los parámetros anteriormente mencionados a una dosis de 60 mg. El ospemifeno fue bien tolerado y demostró un perfil favorable de seguridad. Los sofocos fueron reportados en un 8% de las mujeres en el grupo de estudio activo, frente a 3% en el grupo placebo; los cambios correspondientes de la línea de base en cuanto al espesor endometrial fueron 0.72 mm y -0.02 mm. Así que ahora tenemos un medicamento oral pronto a ser aprobado para una situación que se ha tratado tradicionalmente a nivel local en lugar de sistémico. La pregunta interesante es si este nuevo SERM tendrá un efecto quimiopreventivo sobre cáncer de mama similar al tamoxifeno o raloxifeno. La nueva revisión de Wurz y colegas [1] es alentadora, al menos desde la perspectiva de los datos en animales. La conclusión de los autores es que el ospemifeno no tiene ningún efecto estimulante o agonista estrogénico sobre el tejido mamario a una dosis equivalente a los 60 mg designados en los seres humanos. De hecho, los datos preclínicos señalan hacia propiedades antiestrogénicas similares a los SERM más antiguos. Teniendo en cuenta la alta incidencia de atrofia vaginal y asociados problemas de calidad de vida en pacientes con cáncer de mama, y las actuales y disponibles soluciones terapéuticas sub-óptimas, un nuevo SERM que combina protección de mama y protección ósea con efectos positivos sobre el epitelio vaginal, y con insignificantes problemas uterinos o vasomotores, parece ser el medicamento ideal. Sea o no que ospemifeno resulte ser ese candidato, el tiempo y estudios futuros lo dirá.

Amos Pines

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel

References

  1. Wurz GT, Soe LH, Degregorio MW. Ospemifene, vulvovaginal atrophy, and breast cancer. Maturitas 2013 Jan 15. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23332519

  2. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998;90:137188.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9747868

  3. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16754727

  4. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994;86:527-37.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8133536

  5. Checa MA, Garrido A, Prat M, et al. A comparison of raloxifene and calcium plus vitamin D on vaginal atrophy after discontinuation of long-standing postmenopausal hormone therapy in osteoporotic women. A randomized, masked-evaluator, one-year, prospective study. Maturitas 2005;52:70-7.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16143228

  6. Bachmann GA, Komi JO. Ospemifene effectively treats vulvovaginal atrophy in postmenopausal women: results from a pivotal phase 3 study. Menopause 2010;17:4806.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20032798

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