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Date of release: 16 September, 2013 (Septiembre 16, 2013)

Controlling caloric intake and energy expenditure may not be enough to keep weight stable

Whenever one talks about the need to keep optimal weight in order to reduce cardiovascular risk and other health hazards, one will always quote the mantra – eat healthy and stay fit, which means keeping the desired balance between caloric intake and energy expenditure. The standard equation says that 7000 kcal equal 1 kg of fat, so, if the energy balance over a period of time points is (-)7000 kcal, this negative figure should also be expressed while standing on the scale, which should show 1 kg reduction in weight. All guidelines and recommendations are based on this formulation, and the scenario of failure to maintain or reduce weight despite keeping the instructions is attributed solely to poor adherence to the intervention program. Now it seems that there may be other explanations. A study published recently in Science examined mice that were put in a system that could accurately measure both their caloric intake and energy expenditure [1]. Two groups were compared: normal mice and those with deletion of melanocortin 2 receptor accessory protein 2 (MRAP2), which are known to develop severe obesity at a young age. Even when fed the same amount of chow, null mice gained more weight than did wild-type mice. Only when the amount of food intake in null mice was further restricted to 10% (females) and 13% (males) less than that of wild-type mice was there equivalent weight gain. This was the case while mice were young but, at later stages of their life, the null mice demonstrated overt hyperphagia and associated weight gain.

Controlando la ingesta calórica y el gasto energético puede no ser suficiente para mantener el peso estable

Siempre que se habla de la necesidad de mantener el peso óptimo para reducir el riesgo cardiovascular y otros peligros para la salud, uno siempre va a citar el mantra – comer sano y mantenerse en forma, lo que significa mantener el equilibrio deseado entre la ingesta calórica y el gasto energético. La ecuación estándar dice que 7000 kcal equivalen a 1 kg de grasa, por lo tanto, si el balance de energía en un periodo de tiempo es (-) 7000 kcal, esta cifra negativa también deben ser expresada mientras se está de pie en la balanza, que debería mostrar la reducción de un 1 kg de peso. Todas las guías y las recomendaciones están basadas en esta formulación, y el escenario de fracasar en mantener o reducir el peso a pesar de mantener las instrucciones se atribuye únicamente a la mala adherencia al programa de intervención. Ahora parece que puede haber otras explicaciones. Un estudio publicado recientemente en Science examinó ratones que fueron puestos en un sistema capaz de medir con precisión tanto su ingesta calórica y el gasto de energía [1]. Se compararon dos grupos: ratones normales y aquellos con deleción de la proteína accesoria 2 del receptor de la melanocortina (MRAP2), que se sabe desarrollan obesidad severa a una edad temprana. Incluso cuando se les alimenta con la misma cantidad de comida, los ratones con la deleción (nulos) aumentan más de peso que los ratones normales. Sólo cuando la cantidad de ingesta de alimentos en los ratones nulos fue restringida a un 10% (en hembras) y 13% (machos) menor que la de los ratones de tipo salvaje (normales) hubo un aumento equivalente de peso. Este fue el caso mientras los ratones eran jóvenes, pero, en etapas posteriores de su vida, los ratones nulos demostraron hiperfagia y aumento de peso asociado.

Comment

The melanocortin receptor (MCR) family consists of five G-protein-coupled receptors (MC1R–MC5R) with diverse physiological roles [2]. They mediate signaling in response to adrenocorticotropic hormone (ACTH), and α-melanocyte-stimulating hormone (αMSH) and their competitive antagonists, agouti and agouti-related protein. The activity of the MCR subtypes is as follows: MC1R controls pigmentation, MC2R is a critical component of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, MC3R and MC4R have a vital role in energy homeostasis, and MC5R is involved in exocrine function. The melanocortin receptor accessory protein (MRAP) and its paralogue MRAP2 are small single-pass transmembrane proteins that have been shown to regulate MCR expression and function. In the adrenal gland, MRAP is an essential accessory factor for the functional expression of the MC2R/ACTH receptor. MC2R is also expressed in adipose tissue together with MC5R, where they mediate the potent lipolytic effects of ACTH and α-MSH. At the same time, there is evidence that signaling mediated by MC2R and MC5R in adipocytes inhibits production of leptin, indicating that possibly there is a control mechanism for modulation of adipose tissue function via a melanocortin–leptin axis. Loss of either MC2R or MRAP in humans causes severe resistance to ACTH, with resulting glucocorticoid deficiency. All mammals have a paralogous gene, MRAP2, which is predominantly expressed in the brain, most prominently in the pons and cerebellum but also in regions involved in energy homeostasis, such as the hypothalamus and brainstem. MRAP2 interacts with MC3R, which is involved in body weight and energy metabolism regulation. In knockout mice lacking the MC3R gene, nutrients are preferentially partitioned into fat at the expense of lean mass [3]. Importantly, increased feed efficiency, not hyperphagia, causes weight increase in these mice.
 
To investigate whether alterations in MRAP2 are associated with human obesity, obese and control individuals were studied for potential relevant mutations [1]. Only few rare variants were found in the obese cohorts, indicating that, if MRAP2 mutations contribute to severe human obesity, they do so rarely. Perhaps this is a relief, but in my mind the study opens a new angle in understanding overweight since other, yet unidentified genetic aberrations may be involved in abnormal handling of energy and ensuing weight gain. In conclusion, it was found that global or brain-specific inactivation of MRAP2 causes obesity in mice and that rare heterozygous variants in MRAP2 are associated with early-onset, severe obesity in humans. The mechanisms by which MRAP2 exerts its effects on body weight regulation remain to be firmly established but are likely to involve altered signaling through the various MCRs.

Comentario

La familia del receptor de la melanocortina (MCR) se compone de cinco receptores acoplados a proteínas G (MC1R-MC5R) con diferentes funciones fisiológicas [2]. Ellos median la señalización en respuesta a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona α-estimulante de melanocitos (αMSH) y sus antagonistas competitivos, agouti y- proteína agouti relacionada. La actividad de los subtipos de MCR es el siguiente: MC1R controla la pigmentación, MC2R es un componente crítico del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, MC3R y MC4R desempeñan un papel fundamental en la homeostasis de la energía, y MC5R está involucrado en la función exocrina. La proteína accesoria del receptor de melanocortina (MRAP) y su homologo MRAP2 son pequeñas proteínas transmembrana de un solo paso que han mostrados regular la expresión y función del MCR. En la glándula suprarrenal, MRAP es un factor accesorio esencial para la expresión funcional del receptor de MC2R/ACTH. MC2R también se expresa en el tejido adiposo junto con MC5R, donde controlan los efectos lipolíticos potentes de ACTH y α-MSH. Al mismo tiempo, hay evidencia de que la señalización mediada por MC2R y MC5R en los adipocitos inhibe la producción de leptina, indicando que posiblemente hay un mecanismo de control para la modulación de la función del tejido adiposo a través del eje-leptina melanocortina. La pérdida sea de MC2R o MRAP en humanos causa una grave resistencia a la ACTH, con la consiguiente deficiencia de glucocorticoides. Todos los mamíferos tienen un gen homologo, MRAP2, que se expresa predominantemente en el cerebro, más prominentemente en la protuberancia y el cerebelo, pero también en regiones que participan en la homeostasis energética, tales como el hipotálamo y el tronco cerebral. MRAP2 interactúa con MC3R, que está implicado en la regulación del peso corporal y el metabolismo energético. En ratones nulos, que carecen del gen MC3R, los nutrientes se dividen preferentemente en grasa a expensas de la masa magra [3]. Es importante destacar que el aumento de la eficiencia de alimentación, no la hiperfagia, provoca un aumento de peso en estos ratones. Para investigar si las alteraciones en MRAP2 se asocian con la obesidad humana, las personas obesas y su control se estudiaron para mutaciones potencialmente relevantes [1]. Sólo pocas variantes raras se encontraron en la cohortes de obesos, indicando que, si las mutaciones MRAP2 contribuyen a la obesidad grave en el hombre, rara vez lo hacen. Tal vez esto es un alivio, pero en mi mente el estudio abre una nueva perspectiva en la comprensión del sobrepeso ya que otras, aberraciones genéticas no identificadas podrían estar involucradas en el manejo anormal de la energía y el consiguiente aumento de peso. En conclusión, se encontró que la inactivación global o específica cerebral de MRAP2 causa obesidad en ratones y que variantes raras heterocigóticas en MRAP2 se asocian con inicio temprano de obesidad severa en los seres humanos. Los mecanismos por los cuales MRAP2 ejercen sus efectos sobre la regulación del peso corporal aún no se han establecido firmemente, pero muy probablemente impliquen alteración de señalización a través de los diversos MCR.

Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Asai M, Ramachandrappa S, Joachim M, et al. Loss of function of the melanocortin 2 receptor accessory protein 2 is associated with mammalian obesity. Science 2013;341:275-8.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23869016

  2. Novoselova TV, Jackson D, Campbell DC, Clark AJ, Chan LF. Melanocortin receptor accessory proteins in adrenal gland physiology and beyond. J Endocrinol 2013;217:R1-11.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23418361

  3. Chen AS, Marsh DJ, Trumbauer ME, et al. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet 2000;26:97102.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10973258


El siguiente comentario es una traducción de una contribución original en Inglés enviada a los miembros el Febrero 11, 2013. La traducción ha sido gentilmente efectuada por el

Dr Peter Chedraui

Estrógenos de plantas para la menopausia – Los pros y los contras

En 1999, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU aprobó el petitorio de salud de que el consumo diario de soya es eficaz para reducir el riesgo de enfermedad coronaria arterial, con un impacto posterior, rápido y profundo en la prevalencia de los productos de soya. Las preocupaciones relacionadas a los riesgos de la terapia hormonal (TH) han llevado incluso a un mayor incremento en el uso de alternativas naturales a los estrógenos. Alrededor del 84% de los consumidores estadounidenses consideran a la soya saludable y el 32% consume productos de soya por lo menos una vez al mes [1]. En diez importantes países de Europa, se reportó que la ingesta promedio de fitoestrógenos en mujeres, fue muy alta en un grupo pro-salud en el Reino Unido (21.1 mg/día) y el más bajo, con 1.06 mg en Grecia y 1.0 mg en España [2]. Los fitoestrógenos son componentes naturales de plantas que son estructural y/o funcionalmente similares a los estrógenos de mamíferos y sus metabolitos. La mayoría de los fitoestrógenos son compuestos fenólicos, de los cuales las isoflavonas y los coumestanos son los más investigados. Las isoflavonas están presentes en bayas, vino, cereales y frutos secos, pero son más abundantes en la soya y otras legumbres. Los coumestanos se encuentran en la alfalfa y los brotes de trébol. Los lignanos son otro grupo importante de componentes que constituyen las paredes celulares de las plantas y se encuentra en muchos alimentos ricos en fibra como bayas, semillas (especialmente semillas de lino), granos, nueces y frutas. La conversión metabólica enzimática de estos compuestos en el intestino, resultan en la formación de fenoles heterocíclicos. Las isoflavonas generan agliconas, genisteína y daidzeína; los lignanos generan secoisolariciresinol y los coumestanos se convierten en coumestrol. Todos estos compuestos se asemejan estructuralmente al estrógeno y tienen una débil actividad estrogénica. Por lo tanto se los engloba con el término de fitoestrógenos, todos los cuales son moduladores selectivos de receptores estrogénicos y tienen efectos estradiol-agonista o antagonista, específicos tisulares. En una revisión reciente en el La Revista de Bioquímica Esteroidea y Biología Molecular, Bedell, Nachtigall y Naftolin [3] han elaborado extensamente la más reciente investigación sobre la eficacia de los fitoestrógenos y sus efectos específicos sobre los síntomas climatéricos – especificamente los sintomas vasomotores: atrofia vaginal, insomnio y de forma particular, la osteoporosis. Después de enlistar de manera detallada los resultados clínicos, los autores llegaron a las siguientes conclusiones: 1. En cuanto a los sofocos, publicaciones más recientes demuestran una mejoría en los síntomas, sobre todo en cuanto a la intensidad de los mismos, con el uso de isoflavonas. Son aun más prometedores los resultados de combinaciones de isoflavonas con lignanos (Femarelle ®), que aparentemente actúan de forma sinérgica, la isoflavonas son absorbidos temprano mientras que la acción de los lignanos es retardada. 2. El Femarelle ® es similarmente prometedor en cuanto a la atrofia vulvovaginal; ya que las isoflavonas también tienen un efecto positivo en el epitelio vaginal después de una terapia prolongada. 3. En cuanto a los beneficios sobre sueño y cognición, los estudios son limitados, pero las isoflavonas parecen demostrar un beneficio moderado. 4. En cuanto a salud ósea, se observan efectos positivos, aunque principalmente en columna lumbar. 5. Al parecer, el uso prolongado de isoflavonas, especialmente durante la adolescencia, se correlaciona con una disminución del riesgo de cáncer de mama. El aumento del riesgo no ha sido demostrado ni en pacientes que al momento tienen cáncer de mama ni en sobrevivientes. 6. No se ha demostrado que aumente el riesgo de cáncer endometrial con el uso de cualquier fitoestrógeno. 7. Estudios recientes de Femarelle ®, a diferencia de la TH, han demostrado una falta de hipercoagulabilidad, haciendo que los fitoestrógenos sean una opción aun más atractiva para pacientes mayores o con trombofilia.

Comentario

Todos los autores que realizaron metanálisis comentaron sobre la heterogeneidad de los estudios. Si se enfoca en estudios que sólo incluyen mujeres que han entrado en menopausia hasta 1 año, se demuestra un beneficio significativo para los sofocos con el uso de una combinación de isoflavonas y lignanos [4]. Mientras que las isoflavonas de soya son moderadamente eficaces en el alivio de síntomas de la menopausia, los suplementos que proporcionan una mayor proporción de genisteína o equol pueden proveer mayores beneficios [5]. Se necesitan más estudios clínicos para comparar los resultados de las mujeres en quienes su flora bacteriana intestinal tienen la capacidad de convertir la daidzeína a equol (productoras de equol) con mujeres que carecen de esta habilidad (no productoras de equol) con el fin de determinar si las productores de equol se benefician de la administración de suplementos de soya [5]. Existe evidencia que respalda el concepto que la soya de hecho podría disminuir el riesgo de cáncer de endometrio y cáncer de ovario [6] – y tal vez hasta el cáncer de mama? Una base de datos de fitoestrógenos en Canadá, no reveló ninguna asociación significativa de cáncer de mama con isoflavonas o lignanos [7]. Un estudio de casos y controles basados en la población de mujeres postmenopáusicas alemanas evaluaron datos de la dieta de cerca de 3000 casos y más de 5000 controles y proveyendo evidencia de una disminución del riesgo de cáncer de mama postmenopáusico asociado a un mayor consumo de girasol y semillas de calabaza y soya [8]. En conclusión, datos recientes apoyan las declaraciones de la revisión arriba descrita. Los autores señalan en la forma en que se deberán llevar a cabo futuros estudios. Generalmente los sofocos van disminuyendo con el tiempo en frecuencia e intensidad sin terapia de apoyo. Esto requiere estudios que sólo incluya a mujeres que han entrado en la menopausia dentro de un corto período de tiempo y, asi se podrá aclarar las diversidad de algunos estudios publicados. En términos generales, los estudios de seguridad acerca de las isoflavonas son tranquilizadores [6]. En toda la literatura revisada, se registraron pocos casos de efectos secundarios, los cuales fueron leves. Un punto importante es la falta de hipercoagulidad que se obtiene con la combinacion de isoflavonas y lignanos [9]. De hecho esto haría que las combinaciones de fitoestrógenos sean aun más atractivas en ciertos pacientes quienes necesitan una terapia alternativa a la hormonal. Para poder establecer indicaciones específicas para el uso de estrógenos de plantas, se deben realizar más estudios específicos.

Hermann P. G. Schneider

University of Muenster, Germany

References

  1. Piotrowska E, Jakobkiewicz-Banecka J, Wegrzyn G. Different amounts of isoflavones in various commercially available soy extracts in the light of gene expression-targeted isoflavone therapy. Phytother Res 2010;24(Suppl 1):S109-13.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19610046

  2. Zamora-Ros R, Knaze V, Luján-Barroso L, et al. Dietary intakes and food sources of phytoestrogens in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) 24-hour dietary recall cohort. Eur J Clin Nutr 2012;66:932-41.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22510793

  3. Bedell S, Nachtigall M, Naftolin F. The pros and cons of plant estrogens for menopause. J Steroid Biochem Mol Biol 2012 Dec 25. Epub ahead of print.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23270754

  4. Sammartino A, Tommaselli GA, Gargano V, di Carlo C, Attianese W, Nappi C. Short-term effects of a combination of isoflavones, lignans and Cimicifuga racemosa on climacteric-related symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Gynecol Endocrinol 2006;22:646-50.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17145651

  5. North American Menopause Society. The role of isoflavones in menopausal health: report of the North American Menopause Society. Menopause 2011;18:732-53.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21685820

  6. Eden JA. Phytoestrogens for menopausal symptoms: a review. Maturitas 2012;72:157-9.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22516278

  7. Cotterchio M, Boucher BA, Kreiger N, Mills CA, Thompson LU. Dietary phytoestrogen intake lignans and isoflavones and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control 2008;19:259-72.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17992574

  8. Zaineddin AK, Buck K, Vrieling A, et al. The association between dietary lignans, phytoestrogen-rich foods, and fiber intake and postmenopausal breast cancer risk: a German case-control study. Nutr Cancer 2012;64:652-65.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22591208

  9. Nachtigall MJ, Jessel R, Flaumenhaft R, et al. The selective estrogen receptor modulator DT56a (Femarelle) does not affect platelet reactivity in normal or thrombophilic postmenopausal women. Menopause 2011;18:285-8.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21037489

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