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Date of release: 19 August, 2013 (Agosto 19, 2013)

Age at menopause, reproductive history and VTE risk


Recently, Canonico and colleagues published an analysis from the Women's Health Initiative (WHI) hormone therapy (HT) clinical trial (both estrogen and estrogen + progestin) of venous thromboembolism (VTE) risk and markers of reproductive life related to lifetime endogenous estrogen exposure [1]. These markers included ages at menarche and menopause, number of term pregnancies (parity), bilateral oophorectomy, or time since menopause. Interactions of HT with these characteristics on VTE risk were also evaluated. Postmenopausal women without a history of VTE at baseline (n = 27,035) were included in the analysis; the mean follow-up was 6.2 years.


 


There was no interaction between the individual markers and treatment assignment on the risk of a first VTE event found in the analysis. A pooled analysis of first VTE event by individual markers also did not find significant associations. However, pooled analyses restricted to first non-procedure-related VTE event found a significant interaction (p < 0.01) for age at menopause (a U-shaped relationship). Relative to women having their menopause in their forties, those with early menopause (age < 40 years) or late menopause (age > 55 years) were at significantly greater risk for VTE. Analyses for deep vein thrombosis but not for pulmonary embolism and age at menopause yielded similar results.

Edad de la menopausia, la historia reproductiva y el riesgo de TEV

Recientemente, Canonico y sus colegas publicaron un análisis del ensayo clínico de terapia hormonal (TH) de la Iniciativa de la Salud de la Mujer (WHI) (tanto de estrógeno y estrógeno + progestina) sobre riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y marcadores de la vida reproductiva relacionados a la exposición de por vida a estrógeno endógeno [1]. Estos marcadores incluyeron: edad de la menarquia y la menopausia, el número de embarazos a término (paridad), la ooforectomía bilateral, o el tiempo transcurrido desde la menopausia. Se evaluaron las interacciones de la TH con estas características y el riesgo de TEV. En la línea de base se incluyeron para el análisis mujeres postmenopáusicas sin antecedentes de TEV (n = 27,035); el tiempo promedio de seguimiento fue de 6.2 años. Al análisis no hubo interacción entre los marcadores individuales y el tratamiento asignado sobre el riesgo de un primer evento TEV. Tampoco se encontraron asociaciones significativas al efectuar un análisis agrupado de primer evento TEV por marcadores individuales. Sin embargo, el análisis agrupado restringido a primer episodio de TEV no relacionado con el procedimiento encontró una interacción significativa (p < 0.01) para la edad de la menopausia (una relación en forma de U). En relación a las mujeres que tuvieron su menopausia a sus cuarenta años, aquellas con una menopausia temprana (edad < 40 años) o menopausia tardía (edad > 55 años) mostraron un riesgo significativamente mayor de TEV. El análisis para trombosis venosa profunda pero no para embolia pulmonar y edad de la menopausia arrojó resultados similares.

Comment

In the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), 2763 postmenopausal women with coronary artery disease but without a history of previous VTE were randomized to conjugated estrogen 0.625 mg/medroxyprogesterone acetate 2.5 mg or placebo. The women were 44–79 years of age (mean 67 years) and were followed for an average of 4.1 years in the clinical trial. Age greater than 52 years at last menstrual period was independently predictive of VTE in multivariate analysis (p < 0.001) [2].
 
In the Estrogen and venous THromboEmbolism Risk (ESTHER) study, a hospital-based case-control study of 191 postmenopausal women with a first episode of idiopathic VTE and 417 age-matched controls, compared to women with menopause occurring between ages 46 and 54 years, women with menopause at age ≥ 55 years had significantly increased VTE risk and women with menopause ≤ 45 had decreased risk in adjusted analyses [3]. Parity was also related to VTE risk: compared to women with two or fewer children, women with more than two children were at significantly greater risk of VTE.
 
In the Iowa Women’s Health Study cohort of 40,377 women, those aged 65 years or older, followed for nearly 20 years, showed a 'modest' decreased risk for incident VTE with increasing age at menopause, compared to women with menopause at age < 45 years. Parity was not related to VTE risk [4]. The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology study pooled two population-based cohort studies (the Atherosclerosis Risk in Communities study and the Cardiovascular Health Study) and included 8236 postmenopausal women in the analyses. There was no significant association with the incidence of VTE and age at menopause or parity [5].
 
Oral and, to a lesser extent, transdermal hormone therapy (HT) has been associated with an increased risk of VTE. Although the absolute risk of VTE in postmenopausal women is low, the risk increases with increasing age. Lifetime endogenous estrogen exposure and the risk of VTE have been evaluated in a number of studies with varying results. Although some studies suggested that increased parity was associated with increased VTE risk, the majority did not. A number of studies (though not all) did suggest that increased age at menopause was related to increased VTE risk. However, the study by Canonico and colleagues may be the first to suggest that menopause occurring prior to age 40 is associated with an increased VTE risk compared with menopause occurring between ages 40 and 49. This finding should be considered cautiously as it has not been confirmed by other studies evaluating age at menopause and VTE risk and is a post hoc analysis from the WHI in which many analyses were done, making it likely that some result could occur by chance alone.

Comentario

En el estudio HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), 2,763 mujeres postmenopáusicas con enfermedad de arteria coronaria, pero sin antecedentes de TEV fueron asignadas al azar a estrógenos conjugados 0.625 mg acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg o placebo. Las mujeres tenían 44–79 años de edad (promedio 67 años) y fueron seguidas durante el estudio por un promedio de 4.1 años. El análisis multivariado determinó que la edad de presentación de la última menstruación superior a 52 años fue un factor predictivo e independiente de TEV (p < 0.001) [2]. El ESTHER (Estrogen and venous THromboEmbolism Risk) fue un estudio caso-control basado en hospital de 191 mujeres postmenopáusicas con un primer episodio de TEV idiopático y 417 controles apareados por edad, comparado con mujeres con menopausia ocurrida entre los 46 y 54 años. En este estudio se determinó que las mujeres con menopausia a la edad ≥ 55 años tuvieron un aumento significativo del riesgo de TEV y al análisis ajustado las mujeres con una menopausia ≤ 45 mostraron un riesgo disminuido [3]. La paridad también estuvo relacionada con el riesgo de TEV: las mujeres con más de dos hijos presentaban un riesgo significativamente mayor de TEV que las que tenían dos o menos hijos. The Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology study pooled two population-based cohort studies (the Atherosclerosis Risk in Communities study and the El estudio Iowa de la Salud de las Mujeres (Iowa Health’s Study) compuesto de una cohorte de 40,377 mujeres seguidas por casi 20 años, encontró una "modesta" disminución del riesgo de TEV incidental a mayor edad de presentación de la menopausia, en comparación con aquellas con una menopausia < 45 años. La paridad no estuvo relacionada con el riesgo de TEV [4]. El estudio “Investigación Longitudinal sobre la Etiología del Tromboembolismo” agrupó dos estudios de cohorte de base poblacional (el Atherosclerosis Risk in Communities Study y el Cardiovascular Health Study) e incluyó 8,236 mujeres postmenopáusicas en los análisis. No se encontró asociación significativa entre la incidencia de TEV y la edad de la menopausia o la paridad [5]. La TH oral y, en menor medida, la transdérmica se ha asociado a un aumento del riesgo de TEV. Aunque el riesgo absoluto de TEV en las mujeres postmenopáusicas es bajo, este aumenta con la edad. Se ha evaluado en una serie de estudios la exposición a los estrógenos endógenos a lo largo de la vida y el riesgo de TEV, arrojando resultados variables. Aunque algunos estudios han sugerido que a mayor paridad se asocia a un mayor riesgo de TEV, la mayoría no han confirmado esto. Algunos estudios (aunque no todos) si sugieren que a mayor edad de presentación de la menopausia se relaciona con el aumento en el riesgo de TEV. Sin embargo, el estudio realizado por Canonico y sus colegas puede ser el primero en sugerir que la menopausia que ocurre antes de los 40 años se asocia con un aumento del riesgo de TEV en comparación con aquellas con una menopausia que ocurre entre las edades de 40 y 49. Este resultado debe considerarse con cautela, ya que no ha sido confirmado por otros estudios que evalúen el riesgo de TEV y la edad de la menopausia y es un análisis post hoc del WHI en que muchos análisis se realizaron, haciendo probable que algunos resultados ocurran por casualidad.

James H. Pickar


Obstetrics and Gynecology, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA



    References

  1. Canonico M, Plu-Bureau G, OSullivan MJ, et al. Age at menopause, reproductive history, and venous thromboembolism risk among postmenopausal women: the Womens Health Initiative hormone therapy clinical trials. Menopause 2013;21. Epub ahead of print


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23760439

  2. Grady D, Wenger NK, Herrington D, et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2000;132:689-96.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10787361

  3. Simon T, De Jonage-Canonico MBY, Oger E, et al. Indicators of lifetime endogenous estrogen exposure and risk of venous thromboembolism. J Thromb Haemostasis 2006;4:71-6.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16409454

  4. Lutsey PL, Virnig BA, Durham SB, et al. Correlates and consequences of venous thromboembolism: the Iowa Womens Health Study. Am J Public Health 2010;100:1506-13.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19910349

  5. Ohira T, Folsom, AR, Cushman M, et al. Reproductive history, hormone replacement, and incidence of venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. Br J Haematol 2010;149:606-12.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20230397