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Date of release: 12 August, 2013 (Agosto 12, 2013)

Information and misinformation on hormone therapy and meningiomas


Meningiomas, which arise from tissues that cover the brain and spinal cord, represent about a fifth of all brain tumors, and they affect women more often than men [1]. The reason for a female predominance is not known, although most meningiomas express receptors for progesterone and some also express estrogen or androgen receptors [2]. Most arise from the arachnoid villi in association with the dura mater or intracranial venous sinuses. Meningiomas are typically slow growing and may compress the brain, but they usually do not invade neural tissues or metastasize to distant sites. Many meningiomas are asymptomatic, discovered only as incidental findings at autopsy or on brain imaging studies performed for some other reason (e.g. ordered because of headache or light-headedness) [3].


 


In a nationwide case-control study, Danish investigators recently reported associations between menopausal hormone therapy (HT) and meningioma [4]. Their findings, which are largely consistent with other observational research, are also notable from the perspectives of interpretation, perception, and validity.  


 


The authors searched the Danish Cancer Registry for new cases of intracranial meningioma occurring between 2000 and 2009. They identified 924 cases among women aged 55–84 years without prior cancer diagnoses. These women were compared to similar women without meningioma. HT use was ascertained in a prescription registry established in 1995. The primary finding is that women who filled at least two prescriptions for HT during the time under consideration faced a 30% increased risk of meningioma compared to women who filled no prescriptions or just one prescription (odds ratio (OR) 1.3, 95% confidence interval (CI) 1.1–1.5). After at least 10 years of cumulative hormone use, risk was increased by 70% (95% CI 1.2–2.3). A heightened risk was observed among current as well as past users and among estrogen-only as well as estrogen–progestogen users [4].

Información y desinformación sobre la terapia hormonal y meningiomas

Los meningiomas, que surgen de los tejidos que cubren el cerebro y la médula espinal, representan alrededor de un quinto de todos los tumores cerebrales, afectando a las mujeres más que los hombres [1]. La razón del predominio femenino no se conoce, aunque la mayoría de los meningiomas expresan receptores para la progesterona y algunos también expresan receptores de estrógenos o andrógenos [2]. La mayoría de estos surgen de las vellosidades aracnoideas en asociación con la duramadre o senos venosos intracraneales. Los meningiomas suelen ser de crecimiento lento y pueden comprimir el cerebro, pero generalmente no invaden los tejidos nerviosos o hacen metástasis a sitios distantes. Muchos meningiomas son asintomáticos, descubiertos como hallazgo incidental a la autopsia o en estudios de imágenes cerebrales realizados por alguna otra razón (por ejemplo, solicitados como consecuencia de dolor de cabeza o mareo) [3]. En un estudio nacional de casos y controles, investigadores daneses informaron recientemente las asociaciones entre la terapia (TH) para la menopausia y meningioma [4]. Sus hallazgos, que son en gran medida coherentes con otras investigaciones observacionales, también son notables desde la perspectiva de interpretación, percepción y validez. Los autores buscaron en el Registro Danés de Cáncer nuevos casos de meningioma intracraneal ocurridos entre 2000 y 2009. Ellos identificaron 924 casos entre mujeres de 55 a 84 años sin diagnóstico previo de cáncer. Estas mujeres fueron comparadas con mujeres similares sin meningioma. El uso de TH se determinó mediante el registro de la prescripción establecida en el año 1995. El hallazgo principal fue que las mujeres que completaron al menos dos recetas para TH durante el tiempo considerado de análisis enfrentaron a un 30% más de riesgo de meningioma en comparación con las mujeres que no tuvieron recetas o simplemente una receta (odds ratio (OR) de 1.3, intervalo de confianza (IC) del 95% 1.1 a 1.5). Después de al menos 10 años acumulado de uso de hormona, el riesgo se incrementó en un 70% (IC 95% 1.2 a 2.3). Se observó un aumento del riesgo entre las usuarias actuales y pasadas y entre las que usaron estrógeno solo, así como estrógeno y progestágeno [4].

Comment

These findings provide new evidence for the hypothesis that HT increases risk for this form of brain tumor. Other observational research generally supports a similar inference but is not fully consistent. In a multicenter European study [5], the Nurses’ Health Study [6], a nationwide Finnish cohort study [7], and the Million Women Study [8], meningioma risk was elevated to a similar extent, at least among subgroups of HT users. Risk was limited to current HT users in the European and Nurse’s Health cohorts and to estrogen-only users in the Finnish cohort and the Million Women Study. Other studies report no relation between HT and meningioma risk [9,10].
 
Associations reported by Andersen and colleagues [4] were sensationally misinterpreted by several news organizations, illustrating difficulties in translating scientific findings into a format easily understood by medical writers and health consumers. On July 2, 2013, the Daily Mail summarized this research for their readers, reporting that women prescribed HT 'for a decade have a 70% chance of developing a tumor' [11]. Wording in The Sun on the same date was nearly identical [12]. It is obvious that the reporter has misconstrued relative risk (odds ratio of 1.7 among women who used HT for at least a decade) for absolute risk. Even so, a relative risk of 70% seems frightfully high. After all, no one wants a brain tumor.  
 
The 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy point out patient counseling should consider benefits and risks 'in clear and comprehensible terms, e.g. as absolute numbers rather than, or in addition to, ... relative risk' (p. 303) [13]. The annual incidence of meningioma per 10,000 women (all ages) is about 0.2–0.7 [1]. If, for purposes of illustration, we assume that the incidence of meningioma is about 0.5 per 10,000 in the age group studied by Andersen and colleagues and we accept their estimates of relative risk, we can provide a rough estimate of absolute numbers for women using HT for different lengths of time.  
 
As shown in the Table below, Danish women using any type of HT for 10 years or longer have a relative risk of 1.7; in other words, their risk is increased by 70%. However, this risk turns out to be very rare (less than one additional case per 10,000 women per year). Thus, each year one woman among 11,000 long-term HT users might develop a meningioma (calculated as 10,000 divided by 0.85); among women who never used HT, each year one woman in 20,000 might develop a meningioma (10,000 divided by 0.5). When considered over a longer period of time, for 10,000 women followed for 20 years (200,000 person years), the difference between never users and long-term users would be equivalent to seven additional cases of meningioma (Table). Many of these meningiomas would be expected to be asymptomatic; some would be more serious [3]. This very rare risk is quite different from the alarmist interpretation that women using HT for a decade have a 70% chance of developing a brain tumor, or the alarming perception that a 70% increase in risk represents imminent danger. Importantly also, very few women using HT for its primary indication of moderate to severe vasomotor symptoms will use HT for as long as 10 years.
 
Table Any type of hormone therapy (HT) and risk of meningioma, per 10,000 women
 
Duration of HT useRelative riskExpected annual incidence without HTActual annual incidenceAnnual differenceDifference over 20 years
No HT1.00.50.500
< 1 year1.20.50.60.12
1–5 years1.30.50.650.153
5–10 years1.20.50.60.12
≥ 10 years1.70.50.850.357
See text for details; relative risks (odds ratios) are from Table 4 of Andersen et al.4. Actual incidences represent estimates under the assumption of HT use for the durations shown
 
Odds ratios for the association between HT use and meningioma reported by Andersen and colleagues were statistically significant but of modest strength (1.3 for any HT use and 1.7 for use of 10 or more years). In large clinical trials, where the randomization process balances out both recognized and unrecognized sources of confounding, these risks would be interpreted as valid and clinically meaningful, even though findings might still have occurred on the basis of chance alone. This interpretation differs from that of similar associations in observational research. For relatively small associations – say, significant risk reductions above 0.5 or significant risk elevations below 2, within the range reported by Andersen and colleagues [4] – the validity is uncertain.  
 
In the Danish case-control study, detection (surveillance) bias is an unsettling concern: were women who did not use HT, compared to women who received HT prescriptions, more likely to have small, undetected, incidental meningiomas? The answer may well be, 'yes'.
 
Study investigators correctly point out that free access to health care in Denmark reduces the likelihood of detection bias, but free access does not fully level the playing field. In these analyses, HT users were better educated than non-users [4]. Education may influence decisions to use HT and to seek medical assistance for a variety of symptoms and, hence, to undergo diagnostic evaluation [14,15].
 
In their careful consideration of potential confounders, the authors point out potential links between meningiomas and allergies, diabetes, stroke, and certain medications (statins, aspirin, NSAIDs, anti-asthma drugs, and antihistamines) [4]. Each of these potential confounders was indeed found significantly more often in their cases than controls. It is possible that women with meningiomas had poorer health (e.g. more often diabetic or hyperlipidemic) than other women. It is also possible that they had more health-seeking behaviors that contributed both to HT use and also to use of imaging procedures.  The authors adjusted for recognized confounders, but they were unable to adjust for confounders they did not identify.
 
These considerations highlight some of the inherent difficulties in conducting even high-quality observational research. They do not mean that the Danish investigators are wrong or should have approached the question differently. They do reduce the certainty of any conclusion regarding a causal role for HT in determining meningioma risk.

Comentario

Estos hallazgos proporcionan nuevas evidencias para la hipótesis de que la TH aumenta el riesgo para este tipo de tumor cerebral. Otras investigaciones observacionales en general apoyan una similar inferencia, pero no son totalmente consistentes. En un estudio multicéntrico Europeo [5], el Estudio de la Salud de las Enfermeras [6], un estudio cohorte finlandés nacional [7], y el Estudio Million Women [8], el riesgo de meningioma fue elevado a un grado similar, al menos entre los subgrupos de usuarias de TH. El riesgo se limitó a las usuarias actuales de TH en las cohortes europeas y de la salud de las enfermeras y para usuarias de sólo estrógeno en la cohorte de Finlandia y el estudio Million Women. Otros estudios no reportan relación alguna entre la TH y el riesgo de meningioma [9,10]. Las asociaciones reportadas por Andersen et al [4] fueron sensacionalmente mal interpretadas por varias organizaciones de noticias, lo que ilustra las dificultades para traducir los hallazgos científicos en un formato de fácil comprensión para escritores médicos y consumidores de salud. El 2 de julio del 2013, el Daily Mail resumió esta investigación para sus lectores, reportando que las mujeres prescrito con TH "durante una década tiene una probabilidad del 70% de desarrollar un tumor" [11]. La fraseología en El Sol en la misma fecha fue casi idéntica [12]. Es obvio que el periodista ha malinterpretado riesgo relativo (odds ratio de 1.7 entre las mujeres que usaron TH durante al menos una década) por riesgo absoluto. Aun así, un riesgo relativo de 70% parece terriblemente alto. Después de todo, nadie quiere un tumor cerebral. Las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Menopausia del 2013 sobre TH para la menopausia señalan que el asesoramiento del paciente debe considerar los beneficios y los riesgos "en términos claros y comprensibles, por ejemplo, números absolutos en lugar de, o además de, ... riesgo relativo" (p. 303) [13]. La incidencia anual de meningioma por 10,000 mujeres (todas las edades) es de aproximadamente 0.2 a 0.7 [1]. Si, con fines de ilustración, se asume que la incidencia de meningioma es de aproximadamente 0.5 por 10,000 en el grupo de edad estudiado por Andersen y sus colegas y aceptamos sus estimaciones de riesgo relativo, podemos proporcionar una estimación aproximada del número absoluto de mujeres que utilizan TH para diferentes períodos de tiempo. Como se muestra en la tabla siguiente, las mujeres danesas que utilizaron cualquier tipo de TH durante 10 años o más tienen un riesgo relativo de 1.7; En otras palabras, el riesgo se incrementa en 70%. Sin embargo, este riesgo resulta ser muy raro (menos de un caso adicional por cada 10,000 mujeres por año). Así, cada año una mujer entre 11,000 usuarias de TH a largo plazo podría desarrollar un meningioma (calculado como 10,000 dividido para 0.5); entre las mujeres que nunca usaron TH, cada año una de cada 20,000 podría desarrollar un meningioma (10,000 dividido por 0.5). Cuando se considera en un período de tiempo más largo, para 10,000 mujeres seguidas durante 20 años (200,000 personas año), la diferencia entre las no usuarias y usuarias a largo plazo sería el equivalente a siete nuevos casos de meningioma (Tabla). Muchos de estos meningiomas se esperaría sean asintomáticos; algunos podrían ser más graves [3]. Este muy raro riesgo es muy diferente que la interpretación alarmista que las mujeres que utilizan TH durante una década tienen una probabilidad del 70% de desarrollar un tumor cerebral, o alarmante percepción de que un 70% en el incremento del riesgo representa un peligro inminente. Es importante destacar también que muy pocas mujeres que utilizan TH por su indicación primaria de síntomas vasomotores moderados a severos utilizarán TH por 10 años. Tabla Cualquier tipo de terapia hormonal y el riesgo de meningioma, por 10,000 mujeres

Duración de la THRiesgo relativoIncidencia anual esperada sin THIncidencia anual actualDiferencia anualDiferencia a lo largo de 20 años
No TH1.00.50.500
< 1 año1.20.50.60.12
1–5 años1.30.50.650.153
5–10 años1.20.50.60.12
≥ 10 años1.70.50.850.357
Ver texto para los detalles; riesgo relativo (odds ratios) son de la Tabla 4 de Andersen et al.4. Las incidencias actuales representan estimaciones bajo la presunción de uso de TH y la duración mostrada Los odds ratios para la asociación entre el uso de TH y meningioma reportado por Andersen y sus colegas fueron estadísticamente significativos, pero de fuerza modesta (1.3 para cualquier uso de TH y 1.7 para el uso de 10 o más años). En ensayos clínicos grandes, en donde el proceso de asignación al azar balancea fuentes de confusión reconocidos y no reconocidos, estos riesgos se interpretarían como válidos y clínicamente significativos, a pesar de que los resultados aun así podrían haber sido producidos sobre la base del azar. Esta interpretación difiere de la de asociaciones similares en la investigación observacional. Para asociaciones relativamente pequeñas la validez es incierta: por ejemplo, reducciones de riesgo significativos por encima de 0.5 o elevaciones significativas de riesgo por debajo de 2, dentro del rango reportado por Andersen et al [4]. En el estudio danés de control de casos, detección (vigilancia) sesgo es una preocupación inquietante: había mujeres que no utilizaron HT, en comparación con las mujeres que recibieron prescripciones HT, más probabilidades de tener meningiomas pequeños y no detectados, incidental? La respuesta bien podría ser, "sí". Los investigadores del estudio señalan acertadamente que el libre acceso a la atención sanitaria en Dinamarca reduce la probabilidad de sesgo de detección, pero el acceso libre no nivela totalmente el campo de juego. En estos análisis, las usuarias de TH eran mejor educadas que las no usuarias [4]. La educación puede influir en las decisiones de usar TH y buscar asistencia médica por una variedad de síntomas y, por lo tanto, someterse a una evaluación diagnóstica [14,15]. En su cuidadosa consideración de posibles factores de confusión, los autores señalan posibles vínculos entre los meningiomas y alergias, diabetes, derrames cerebrales y ciertos medicamentos (estatinas, aspirina, AINES, medicamentos contra el asma y antihistamínicos) [4]. Cada uno de estos posibles factores de confusión se encontró de hecho significativamente más a menudo en sus casos que en los controles. Es posible que las mujeres con meningiomas tenían peor estado de salud (por ejemplo, con más frecuencia diabetes o hiperlipidemia) que otras mujeres. También es posible que tenían más conductas de búsqueda de salud que contribuyeron tanto al uso de TH y también al uso de procedimientos de imagen. Los autores ajustaron por factores de confusión reconocidos, pero no fueron capaces de ajustar por factores de confusión que no identificaron. Estas consideraciones ponen de relieve algunas de las dificultades inherentes a la realización de investigación observacional incluso la de alta calidad. Ellos no quieren decir que los investigadores daneses están equivocados o deberían haber abordado el problema de manera diferente. Ellos reducen la certeza de cualquier conclusión acerca del rol causal de la TH en la determinación del riesgo de meningioma.

Victor W. Henderson


Departments of Health Research & Policy and of Neurology & Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, California, United States



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