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Date of release: 29 July, 2013 (Julio 29, 2013)

Should we be satisfied with the available anti-fracture therapies?


Although oral bisphosphonates are highly effective in preventing fractures, some patients will still suffer a fracture while on treatment. In fact, it is important to explain to the patient that any anti-fracture treatment is indeed capable of reducing, but not aborting the risk for fractures. The following study from Spain quantified the remaining risk of fracture while on bisphosphonate therapy [1].


 


The SIDIAP database was searched to identify new users of oral bisphosphonates in 2006–2007. SIDIAP includes pharmacy invoice data and primary-care electronic medical records for a representative 5 million people in Catalonia (Spain). Exclusion criteria were: Paget disease, < 40 years of age, and any anti-osteoporosis treatment in the previous year. A priori defined risk factors included age, gender, body mass index, vitamin D deficiency, smoking, alcohol drinking, pre-existing co-morbidities, and medications. Fractures were considered if they appeared after at least 6 months after treatment initiation. Fractures while on treatment were defined as those occurring among participants persisting for at least 6 months and with an overall high compliance (medication possession ratio ≥ 80%). Only 7449/21,385 (34.8%) participants completed > 6 months of therapy. Incidence of 'fracture while on treatment' was 3.4/100 person-years (95% confidence interval (CI) 3.1–3.7). Predictors of these among patients persisting and adhering to treatment included: older age (sub-hazard ratio (SHR) for 60 to < 80 years 2.18; 95% CI 1.70–2.80; for ≥ 80 years, SHR 2.5; 95% CI 1.82–3.43), previous fracture (SHR 1.75; 95% CI 1.39–2.20 and SHR 2.49; 95% CI 1.98–3.13 in the last 6 months and longer, respectively), underweight (SHR 2.11; 95% CI 1.14–3.92), inflammatory arthritis (SHR 1.46; 95% CI 1.02–2.10), use of proton pump inhibitors (SHR 1.22; 95% CI 1.02–1.46), and vitamin D deficiency (SHR 2.69; 95% CI 1.27–5.72). Thus, even among high compliers, 3.4% of oral bisphosphonate users will fracture every year. Older age, underweight, vitamin D deficiency, proton pump inhibitor use, previous fracture and inflammatory arthritides are associated with increased fracture risk.

¿Debemos estar satisfechos con las disponibles terapias anti-fractura?

Aunque los bifosfonatos orales son muy eficaces en la prevención de fracturas, algunos pacientes todavía sufrirán una fractura mientras están en tratamiento. De hecho, es importante explicar al paciente que cualquier tratamiento anti-fractura es de hecho capaz de reducir, pero no abortar el riesgo de fracturas. El siguiente estudio de España cuantificó el riesgo restante de fractura durante el tratamiento con bifosfonatos [1]. Se realizó una búsqueda de la base de datos SIDIAP para identificar nuevos usuarios de bifosfonatos orales en el período 2006–2007. SIDIAP incluye datos de facturación de farmacia e historias clínicas electrónicas de atención primaria de un total representativo de 5 millones de personas en Cataluña (España). Los criterios de exclusión fueron: enfermedad de Paget, < 40 años de edad, y cualquier tratamiento anti-osteoporosis en el año anterior. Factores de riesgo definidos a priori incluían edad, sexo, índice de masa corporal, deficiencia de vitamina D, fumar, beber alcohol, co-morbilidades preexistentes, y uso de medicamentos. Se consideraron las fracturas si aparecían después de al menos 6 meses después del inicio del tratamiento. Las fracturas durante el tratamiento se definieron como las que se producían entre los participantes que persistían durante al menos 6 meses y con un alto grado de cumplimiento global (cociente de posesión de medicamentos ≥ 80%). Sólo 7449/21,385 (34.8%) de los participantes completaron > 6 meses de tratamiento. La incidencia de “fractura durante el tratamiento" fue 3.4/100 personas-año (intervalo de confianza (IC) del 95% 3.1 a 3.7). Los predictores de éstos entre los pacientes que persistieron y se adhirieron al tratamiento fueron: mayor edad (relación sub-hazard (SHR) de 60 a < 80 años 2.18, IC del 95%: 1.70 a 2.80; para ≥ 80 años, SHR 2.5, IC 95% 1.82–3.43, fractura previa (SHR 1.75, IC del 95%: 1.39 a 2.20 y SHR 2.49, IC del 95%: 1.98 a 3.13 en los últimos 6 meses y mayores, respectivamente), bajo peso (SHR 2.11, IC del 95%: 1.14 a 3.92), artritis inflamatoria (SHR 1.46, IC 95% 1.2 a 2.10), el uso de inhibidores de la bomba de protones (SHR 1.22, IC del 95%: 1.02 a 1.46), y la deficiencia de vitamina D (SHR 2.69, IC del 95%: 1.27 a 5.72). Por lo tanto, incluso entre los altos cumplidores, 3.4% de los usuarios de bifosfonatos orales se fracturará cada año. La edad avanzada, bajo peso, la deficiencia de vitamina D, el uso de inhibidores de la bomba de protones, fractura previa y la artritis inflamatoria se asociaron con mayor riesgo de fractura.

Comment

This recent study from Spain produced data on the incidence of any fracture in a cohort of bisphosphonate users [1]. The investigators claimed that we should expect around 3.5 new fractures among 100 treated persons per year. In the first alendronate randomized, placebo-controlled study of postmenopausal women with osteoporosis (n = 881, mean age 64 years, alendronate at 5, 10, 20 mg daily, 3-year follow-up), a significant decrease in vertebral fractures was recorded in the active group versus placebo, but no difference was observed for the non-vertebral fractures [2]. A meta-analysis of six randomized, placebo-controlled trials (n = 9023 women with T-score < 2 SD) demonstrated a benefit for the alendronate users, who had a hip fracture rate of 28 cases per 10,000 person-years, compared with a rate of 49 cases per 10,000 person-years in the controls [3]. These data support the widespread use of bisphosphonates for prevention and treatment of osteoporosis, and there seems to be no debate about treatment efficacy. However, a recent publication challenges this clinical practice [4]: Erviti and colleagues from Spain summarized their study on postmenopausal women, which included 2009 women with incident hip fractures and 10,045 matched controls (age above 65), as follows: hip-fracture risk did not differ between bisphosphonate users and never-users (adjusted odds ratio 1.09; 95% CI 0.94–1.27). No association was observed between hip fracture risk and cumulative duration of bisphosphonate treatment. Moreover, when treatment duration was analyzed as time since first prescription, a statistically significant increased risk for hip fracture was observed in patients exposed to bisphosphonates over 3 years when compared to never-users. Still, for every study with a negative message, several new positive databases are published. In a post-hoc analysis of studies on 2-year duration of alendronate and risendronate use, it was found that, although at year 1 alendronate did not change the risk for hip fracture, both risedronate and alendronate were effective at reducing the risk of hip and non-vertebral fracture at the end of the study period [5]. The intriguing question, whether all bisphosphonates or other anti-fracture therapies are similar in regard to bone protection, received a lot of attention in the literature and results seem to vary, pending not only on the specific medicines, but also on the characteristics of the cohorts, the duration of therapy, adherence to therapy and the potential fracture sites tested. As examples, a survey from the USA (n = 45,939) showed that 'Absolute unadjusted rates of fracture were small and did not significantly differ among agents, but, after controlling for differences in member characteristics, the risk of fracture was 12% lower for alendronate users than for ibandronate users' [6]; another study from Switzerland (n ~ 120,000 persons) concluded that 'In poorly adherent patients, neither drug decreased hip fracture risk. Risedronate treatment in adherent patients rapidly decreased the risk of hip fractures, whereas raloxifene treatment did not' [7]. Olsen and colleagues provided data from Denmark (n  =  54,876, 87% women) which pointed at lower risk reduction with etidronate compared to alendronate, stressing the fact that poor refill compliance is not unusual in patients on oral bisphosphonates, and that this was accompanied by excess major osteoporotic fractures and health-care costs at the societal level [8]. The issue of secondary prevention of hip fracture was addressed in a study from South Korea on 59,782 patients with first hip fracture. It was found that compliant and persistent use of bisphosphonates decreased the risk of second hip fracture by at least 40% [9].
 
To conclude, the available anti-fracture medications are efficacious in reducing fracture risk, mainly at vertebral sites, but also, although to a lesser extent, at non-vertebral sites and at the hip/femur. Using the mixed treatment comparison meta-analysis technique allows the prescribing physician to compare the different medications and make better individualized decisions [10]. A major contributing factor is adequate compliance, yet, even under the most ideal settings, people using the medicines appropriately still may fracture. The newer drugs that are given non-orally, such as intravenous zoledronic acid or subcutaneous denozumab are potent therapies which are associated with higher compliance because of their route of administration.

Comentario

Este reciente estudio de España produjo datos sobre la incidencia de cualquier fractura en una cohorte de usuarios de bifosfonatos [1]. Los investigadores afirmaron que habrá que esperar alrededor de 3.5 nuevas fracturas entre 100 personas tratadas por año. En el primer estudio aleatorio sobre alendronato, controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n = 881, edad media 64 años, alendronato a 5, 10, 20 mg diarios, 3-años de seguimiento), se registró una disminución significativa de las fracturas vertebrales en el grupo activo en comparación con el placebo, pero no se observó ninguna diferencia para las fracturas no vertebrales [2]. Un meta-análisis de seis ensayos aleatorizados, controlados con placebo (n = 9023 mujeres con T-score < 2 SD) demostró un beneficio para los usuarios de alendronato, que tenían un tasa de fractura de cadera de 28 casos por 10,000 personas-año, en comparación con una tasa de 49 casos por 10,000 personas-año en los controles [3]. Estos datos apoyan el uso generalizado de los bifosfonatos para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, y no parece haber ningún debate acerca de la eficacia del tratamiento. Sin embargo, una reciente publicación se opone a esta práctica clínica [4]: Erviti y colegas de España resumieron su estudio sobre mujeres postmenopáusicas, que incluyeron 2,009 mujeres con fracturas de cadera incidental y 10,045 controles apareados (edad superior a 65), de la siguiente manera: el riesgo de fractura de cadera no fue diferente entre las usuarias y nunca usuarias de bifosfonatos (odds ratio ajustado 1.09, IC del 95%: 0.94 a 1.27). No se observó asociación entre el riesgo de fractura de cadera y la duración acumulada del tratamiento con bifosfonatos. Más aún, cuando se analizó la duración del tratamiento como tiempo desde la primera receta, se observó un aumento del riesgo estadísticamente significativo para la fractura de cadera en pacientes expuestos a bifosfonatos por más de 3 años, en comparación con las no usuarias. Aún así, por cada estudio con un mensaje negativo, se publican varias nuevas bases de datos positivas. En un análisis post-hoc de estudios sobre duración de uso de 2 años de alendronato y risedronato, se constató que, si bien en el año 1 el alendronato no cambió el riesgo de fractura de cadera, tanto el risedronato y el alendronato fueron eficaces para reducir el riesgo de cadera y fracturas no vertebrales al final del período de estudio [5]. La pregunta intrigante es si es que todos los bifosfonatos u otras terapias anti-fractura son similares en lo que respecta a la protección ósea, recibió mucha atención en la literatura y los resultados parecen variar, pendiente no sólo de los medicamentos específicos, sino también de las características de la cohortes, la duración del tratamiento, la adherencia a la terapia y los sitios de fractura potenciales probadas. Como ejemplos , una encuesta de los EE.UU. (n = 45,939) mostró que "las tasas absolutas no ajustadas de fractura eran pequeñas y no difirieron significativamente entre los agentes, pero, después de controlar por diferencias en características de los miembros, el riesgo de fractura fue 12% menor para los usuarios de alendronato que para los usuarios ibandronato [6]; otro estudio de Suiza (n ~ 120,000 personas ) concluyó que "en pacientes poco adherentes, ninguno de los medicamentos redujo el riesgo de fractura de cadera. El tratamiento con risedronato en pacientes adherentes disminuyó rápidamente el riesgo de fracturas de cadera, mientras que el tratamiento con raloxifeno no” [7]. Olsen y colegas proporcionaron datos de Dinamarca (n = 54,876, 87% mujeres ), que señalan sobre una menor reducción de riesgo con etidronato en comparación con alendronato, haciendo hincapié en el hecho de que el mal cumplimiento de recarga no es inusual en pacientes con bifosfonatos orales, y que esto fue acompañado por exceso de fracturas osteoporóticas mayores y costos de atención de salud a nivel social [8]. El tema de la prevención secundaria de las fracturas de cadera fue abordado en un estudio realizado en Corea del Sur en 59,782 pacientes con fractura de cadera primaria. Se encontró que el cumplimiento y el uso persistente de los bifosfonatos disminuyó el riesgo de fractura de cadera secundaria en al menos 40% [9]. Para concluir, los medicamentos anti-fractura disponibles son eficaces en la reducción de riesgo de fractura, principalmente en los sitios vertebrales, pero también, aunque en menor medida, en los sitios no vertebrales y en la cadera/fémur. Usar la técnica meta-análisis de comparación de tratamientos mixtos permite que el médico prescriptor comparar los diferentes medicamentos y tomar mejores decisiones individualizadas [10]. Un factor importante que contribuye es el adecuado cumplimiento, sin embargo, incluso en los lugares más ideales, las personas que usan las medicinas apropiadamente aún puede fracturarse. Los fármacos más nuevos que se dan por vía no oral, tales como el ácido zoledrónico por vía intravenosa o subcutánea denosumab son terapias potentes que están asociadas con un mayor cumplimiento debido a su vía de administración.

Amos Pines


Department of Medicine T, Ichilov Hospital, Tel-Aviv, Israel



    References

  1. Prieto-Alhambra D, Pagès-Castellà A, Wallace G, et al. Predictors of fracture while on treatment with oral bisphosphonates: A population-based cohort study. J Bone Miner Res 2013 Jun 12. Epub ahead of print


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  3. Papapoulos SE, Quandt SA, Liberman UA, Hochberg MC, Thompson DE. Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 2005;16:468-74.


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  4. Papapoulos SE, Quandt SA, Liberman UA, Hochberg MC, Thompson DE. Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 2005;16:468-74.


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  5. Lindsay R, Watts NB, Lange JL, Delmas PD, Silverman SL. Effectiveness of risedronate and alendronate on nonvertebral fractures: an observational study through 2 years of therapy. Osteoporos Int 2013;24:2345-52


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23612793

  6. Martin KE, Yu J, Campbell HE, Abarca J, White TJ. Analysis of the comparative effectiveness of 3 oral bisphosphonates in a large managed care organization: adherence, fracture rates, and all-cause cost. J Manag Care Pharm 2011;17:596-609.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21942301

  7. Ferrari S, Nakamura T, Hagino H, Fujiwara S, Lange JL, Watts NB. Longitudinal change in hip fracture incidence after starting risedronate or raloxifene: an observational study. J Bone Miner Metab 2011;29:561-70.


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  8. Olsen KR, Hansen C, Abrahamsen B. Association between refill compliance to oral bisphosphonate treatment, incident fractures, and health care costs-an analysis using national health databases. Osteoporos Int 2013 Apr 20. Epub ahead of print.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23604250

  9. Lee YK, Ha YC, Choi HJ, et al. Bisphosphonate use and subsequent hip fracture in South Korea. Osteoporos Int 2013 May 17.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23681088

  10. Migliore A, Broccoli S, Massafra U, Cassol M, Frediani B. Ranking antireabsorptive agents to prevent vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis by mixed treatment comparison meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013;17:658-67.


    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23543450